人類和致病細(xì)菌的斗爭(zhēng)已有很長(zhǎng)的歷史自20世紀(jì)以來科學(xué)家相繼開發(fā)出許多強(qiáng)有力的抗菌藥物如磺胺藥物青霉素藥物大環(huán)內(nèi)酯類藥物等后來又開發(fā)出氟喹諾酮藥物頭孢類藥物等多種嶄新結(jié)構(gòu)的抗菌藥物從而在和致病細(xì)菌的斗爭(zhēng)中占得上風(fēng)

但是自20世紀(jì)80年代起致病細(xì)菌的耐藥性問題逐漸顯現(xiàn)出來隨著時(shí)間的不斷推移如今這一問題已發(fā)展成世界性的難題特別是耐藥的堡曼不動(dòng)桿菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌耐萬(wàn)古霉素銅綠假單胞菌和屎腸球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐藥曲霉等等更是給當(dāng)今人類的健康帶來越來越嚴(yán)重的威脅

令人遺憾的是近來新藥的開發(fā)似乎比耐藥菌的發(fā)展要慢半拍最近這些年來全世界針對(duì)耐藥菌的藥物研發(fā)一直沒有大的進(jìn)展近十來年中全球更是沒有任何嶄新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物成功開發(fā)并上市投入使用在21世紀(jì)雖然分別有惡唑烷酮類和酯肽類藥物投放市場(chǎng)但是這些藥物仍然不能滿足當(dāng)前快速擴(kuò)大的抗耐藥菌感染的臨床需求

目前全世界正在研發(fā)以及進(jìn)入臨床研究階段中的抗感染藥物有幾十種之多但是這些抗感染藥物大多數(shù)是在已知的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行部分改造及修飾的藥物由于其作用機(jī)制和母體藥物有相似性即使將來開發(fā)出來也很容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生因此開發(fā)具有嶄新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為當(dāng)前醫(yī)藥界一個(gè)十分緊迫的任務(wù)

在人類與耐藥菌斗爭(zhēng)的長(zhǎng)期過程中科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)原先的藥物研發(fā)模式存在一定的弊端以前人們開發(fā)抗菌藥物往往著眼于單一靶點(diǎn)的化合物即使有針對(duì)細(xì)菌新靶標(biāo)的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新藥出現(xiàn)細(xì)菌也會(huì)很快產(chǎn)生針對(duì)新靶標(biāo)的耐藥機(jī)制從而產(chǎn)生對(duì)這類化合物的耐藥菌來

針對(duì)耐藥菌的這些特點(diǎn)現(xiàn)在不少科學(xué)家將目光移向雜合藥物這一理念即在原有開發(fā)單靶點(diǎn)化合物的基礎(chǔ)上開始研發(fā)多靶點(diǎn)化合物以及具有雙重作用的抗菌藥物最近福建醫(yī)科大學(xué)的王嬌艷等人也撰文對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)闡述如今雜合抗菌藥物已成為當(dāng)前國(guó)際藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)并已取得了一定的進(jìn)展和成果

三種方式成為研發(fā)主要方向

人們對(duì)雜合藥物的研發(fā)主要集中在三個(gè)方面:一是將作用于致病菌不同靶標(biāo)的兩種化合物按一定比例混合兩種藥物各自發(fā)揮作用這一方法稱之為雙藥系統(tǒng)雙藥系統(tǒng)是最早開發(fā)和應(yīng)用于臨床的藥物如20世紀(jì)80年代上市的按15比例聯(lián)合應(yīng)用的甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲惡唑TMP/SMX這種劑量比例設(shè)置是為了達(dá)到藥物吸收后使血液和組織中磺胺甲惡唑和甲氧芐胺嘧啶之比為201以得到最大的抗菌效果磺胺類藥物是對(duì)氨基苯甲酸結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑甲氧芐胺嘧啶則可防止二氫葉酸鹽還原為四氫葉酸鹽兩種藥物均能阻斷細(xì)菌葉酸的代謝環(huán)聯(lián)合用藥的效果要明顯優(yōu)于單用其中任何一種藥物

二是將作用機(jī)制不同的兩類化學(xué)結(jié)構(gòu)體通過能被特定酶水解的連接基團(tuán)組合在一起成為藥物該藥物在體內(nèi)被酶水解后形成與不同靶標(biāo)結(jié)合的藥物稱為雙重作用的前藥如1999年上市的抗感染藥物達(dá)福普丁-奎奴普汀商品名辛內(nèi)吉它是由70%的大環(huán)內(nèi)酯類達(dá)福普丁dalfopristin和30%的環(huán)肽類奎奴普汀quinupristin所組成的復(fù)方凍干粉制劑｜達(dá)福普丁和奎奴普汀為鏈陽(yáng)性菌素A和B經(jīng)過化學(xué)修飾分別得到的衍生物辛內(nèi)吉對(duì)細(xì)菌核糖體通過不可逆的阻斷作用而抑制其蛋白質(zhì)合成其中達(dá)福普丁與細(xì)菌核糖體50S亞基中的蛋白質(zhì)L10L11緊密結(jié)合從而改變了L10和L11的空間構(gòu)型這種構(gòu)型可增強(qiáng)奎奴普汀對(duì)蛋白質(zhì)L24的親和力形成穩(wěn)定的奎奴普汀-核糖體-達(dá)福普丁三維空間復(fù)合物這種協(xié)同作用使細(xì)菌肽鏈合成后不能輸出而聚集在肽酰轉(zhuǎn)移酶部位最終導(dǎo)致菌體細(xì)胞內(nèi)游離tRNA耗竭致使菌體細(xì)胞死亡由于這種協(xié)同作用達(dá)福普丁-奎奴普汀的抗菌活性要比單一組分高出100倍以上使單一組分時(shí)的抑菌作用變?yōu)闅⒕饔?span id="svnaf8q" class="myIcon">也使細(xì)菌對(duì)達(dá)福普丁-奎奴普汀產(chǎn)生耐藥性的幾率大大降低目前達(dá)福普丁-奎奴普汀主要用于由多重耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌引起的嚴(yán)重感染

達(dá)福普丁-奎奴普汀的成功開發(fā)對(duì)其他雙重作用的抗菌藥物的研制開發(fā)起到了積極的推動(dòng)作用現(xiàn)在不少具有雙重作用的藥物前體正在實(shí)驗(yàn)室研究階段中有一些藥物已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段

三是雜合藥物即結(jié)合方式與雙重作用的藥物前體相似但連接基團(tuán)穩(wěn)定不被酶水解分子中的兩類化合物結(jié)構(gòu)各自與不同的靶標(biāo)結(jié)合又被稱為雙重作用的藥物也稱為雜合分子雜合藥物的研發(fā)十分復(fù)雜人們對(duì)其的研究工作開展的也最晚是近十多年的事經(jīng)過科學(xué)家們不懈的努力現(xiàn)在雜合藥物的研發(fā)工作也取得了顯著的進(jìn)展全世界有不少該類藥物研發(fā)成功并進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段

研發(fā)已取得一定成果

羅氏公司是全世界最早開始研發(fā)雜合抗菌藥物的公司該公司的研究人員通過將兩種已上市的藥物或它們的衍生物經(jīng)過化學(xué)合成形成雜合體以此來擴(kuò)大藥物的抗菌譜增強(qiáng)對(duì)耐藥菌的有效性改善藥代動(dòng)力學(xué)和減少副作用由于喹諾酮類藥物在化學(xué)合成方面容易操作因此成為了研究人員合成雜合藥物的首選藥物

羅氏公司最早開發(fā)的雜合抗菌藥物是喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合的雜合藥物ro-23-9424體外實(shí)驗(yàn)表明ro-23-9424的抗菌譜較廣對(duì)喹諾酮類和頭孢類藥物的耐藥菌均有效特別是對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的作用但是它的不足之處是半衰期較短這可能是連接的酯鍵不夠牢固的原因目前ro-23-9424已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段

現(xiàn)在已開發(fā)成功并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的雜合抗菌藥物還有不少如:

由Cumber公司開發(fā)的雜合藥物CBR-2092是喹諾酮類與利福霉素類藥物的雜合藥物對(duì)這兩類藥物的耐藥菌均有很強(qiáng)的抑制能力特別是對(duì)多重耐藥葡萄球菌等產(chǎn)生的生物膜有特效臨床可用于治療由導(dǎo)尿管和假肢等植入醫(yī)療器械引起的生物膜感染現(xiàn)在該藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段

由Theravance公司開發(fā)的TD-1792是糖肽類與β-內(nèi)酰胺類藥物的雜合藥物在已經(jīng)結(jié)束的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中它表現(xiàn)出良好的耐受性和線性藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系該藥具有很強(qiáng)的殺菌作用體外試驗(yàn)表明它對(duì)MRSA的殺菌能力大約是萬(wàn)古霉素的30倍對(duì)MSSA的滅菌能力是苯唑西林的100倍現(xiàn)在該藥已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段

由biovertis公司原Morphochem公司研發(fā)的oraquinMCB3837是喹諾酮類與惡唑烷酮類藥物的雜合藥物｜2000年上市的惡唑烷酮類藥物利奈唑胺linezolid是一類新型的抗菌藥物主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始步驟對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐藥表皮葡萄球菌及耐萬(wàn)古霉素腸球菌等多種耐藥菌都有抑菌作用但近來已在臨床上分離出耐利奈唑胺金黃色葡萄球菌和腸球菌因此研發(fā)對(duì)惡唑烷酮耐藥菌有效的新藥十分緊迫經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)惡唑烷酮類藥物和喹諾酮藥物的雜合藥物oraquinMCB3837能夠抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成對(duì)惡唑烷酮和喹諾酮的耐藥株以及對(duì)這兩類藥物的耐藥株均有效

此外還有一些雜合抗菌藥物正處于臨床前研究階段如AU-FQ化合物259C近來的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)理與DNA聚合酶ⅢC有關(guān)這是革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌復(fù)制DNA合成過程中所必需的酶因此DNA聚合酶ⅢC成為克服革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌的一個(gè)新的重要靶標(biāo)經(jīng)研究3-取代-6-苯胺尿嘧啶被證明是DNA聚合酶ⅢC的強(qiáng)效抑制劑將這類化合物與作用于細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶的喹諾酮類藥物連接成雜合分子有可能開發(fā)出一類針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌的新藥物AU-FQ化合物259C就是不久前開發(fā)的雜合藥物目前正處于臨床前研究階段它對(duì)18種臨床上分離出的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌均有一定的作用在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也表明它具有良好的制劑穩(wěn)定性有效性低毒性和藥代動(dòng)力學(xué)特性

再如小檗堿和細(xì)菌外排泵抑制劑雜合藥物小檗堿是生物堿類的抗菌藥物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌的NorA外排泵機(jī)理是該菌對(duì)小檗堿和環(huán)丙沙星等抗菌藥產(chǎn)生耐藥的主要原因而2-芳烴-5-硝基-1H-吲哚類化合物是NorA外排泵的強(qiáng)抑制劑這類化合物和小檗堿衍生物連接的雜合抗菌藥物如259C對(duì)金黃色葡萄球菌有著較強(qiáng)的抑制能力

還有如Nostocarboline和環(huán)丙沙星連接成的雜合分子Nostocarboline是由毒藍(lán)藻產(chǎn)生的生物堿類植物毒素將它與環(huán)丙沙星連接成雜合分子后既保留了Nostocarboline的植物毒素活性也保留了環(huán)丙沙星的抗菌活性實(shí)驗(yàn)表明它對(duì)一些革蘭氏陰性菌具有一定的抗菌活性

雜合研究已擴(kuò)展到其他領(lǐng)域

現(xiàn)在人們不光研究開發(fā)雜合抗菌藥物還把研究領(lǐng)域擴(kuò)展到其他領(lǐng)域并取得了不少進(jìn)展如:

抗惡性瘧原蟲的雜合藥物近來的研究發(fā)現(xiàn)雜合分子也可用于抗瘧疾等藥物奎寧類和青蒿素是目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗瘧藥物但是惡性瘧原蟲產(chǎn)生的耐藥性現(xiàn)已成為治療瘧疾的嚴(yán)重問題科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)奎寧類和青蒿素的雜合分子Art-Qui-OH對(duì)耐藥的惡性瘧原蟲有顯著的作用效果它對(duì)耐藥的紅內(nèi)期惡性瘧原蟲的治療效果要優(yōu)于奎寧青蒿素以及兩者聯(lián)用的作用效果氯奎寧是一種被廣泛使用的抗瘧藥物但是惡性瘧原蟲對(duì)它產(chǎn)生的耐藥性問題現(xiàn)在全世界任何一個(gè)瘧疾高發(fā)區(qū)都普遍存在經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這種耐藥性與寄生的消化泡上膜蛋白的突變有關(guān)現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)找到一系列的針對(duì)該突變的耐藥逆轉(zhuǎn)劑研究發(fā)現(xiàn)如果將耐藥逆轉(zhuǎn)劑與氯奎寧組合成雜合分子則對(duì)耐藥的惡性瘧原蟲有很強(qiáng)的作用能力現(xiàn)在已有公司開發(fā)出這樣的雜合藥物

抗腫瘤的雜合藥物熱休克蛋白70Hsp70的分子伴侶為ATP水解酶在乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生中起著非常重要的作用Hsp70ATP的水解作用很弱但是會(huì)被含J區(qū)域蛋白所增強(qiáng)從而促使腫瘤的發(fā)生｜有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)一種稱為吡啶酮-類肽的雜合分子對(duì)Hsp70導(dǎo)致的細(xì)胞增殖有很強(qiáng)的抑制作用現(xiàn)正在對(duì)該雜合分子進(jìn)行深入的研究

與腫瘤相關(guān)的熱點(diǎn)領(lǐng)域格爾德霉素及其衍生物17-丙烯胺基-17-去甲氧基格爾德霉素17-AAG通過抑制Hsp90而發(fā)揮其抗腫瘤作用但由于格爾德霉素同時(shí)作用于其他蛋白而難以成藥于是科學(xué)家們合成了許多格爾德霉素與磷酸肌醇-3激酶PI3K抑制劑LY系列化合物的雜合分子這些雜合分子能增強(qiáng)磷酸肌醇-3激酶的活性和對(duì)DNA依賴的蛋白激酶的抑制能力

如今也有一些科學(xué)家將目光移向天然產(chǎn)物期望能從中找出可抗菌的雜合藥物在自然界中本身就存在著許許多多天然的雜合分子它們可以通過不同的生物合成途徑組合而產(chǎn)生又稱為結(jié)構(gòu)雜合分子天然雜合分子也可通過不同官能團(tuán)的組合而形成以擴(kuò)大其生物活性如由海洋交替單胞產(chǎn)生的thiomarinol是由假單胞菌產(chǎn)生的假單胞酸C衍生物和由鏈霉菌產(chǎn)生的去乙酰全霉素組成的雜合分子它對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌包括MRSA都有較高的抗菌活性遠(yuǎn)強(qiáng)于假單胞酸C和乙酰全霉素目前日本三共等公司正在對(duì)該雜合分子進(jìn)行抗菌和抗支原體衍生物的研發(fā)工作

現(xiàn)在世界上許多大的醫(yī)藥公司正在集中力量進(jìn)行雜合藥物的開發(fā)主要方向是雜合抗菌藥物的研發(fā)并取得了一些令人矚目的成績(jī)有人認(rèn)為藥物拼合技術(shù)作為一種經(jīng)濟(jì)高效的新藥研發(fā)手段必將在21世紀(jì)的藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要的作用但是目前國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域的研發(fā)工作還正處于起步階段和國(guó)際先進(jìn)水平相比還有不小的差距今后一定要加強(qiáng)該領(lǐng)域的投入和研發(fā)爭(zhēng)取走在世界的前列