鄰苯二甲酸酯代謝研究進展
鄰苯二甲酸酯（phthalateesters,PAEs）是一類重要的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物主要被用作塑料產(chǎn)品增塑劑但由于PAEs與塑料主體結(jié)構(gòu)之間不以化學鍵相結(jié)合在使用過程中會不斷從塑料中釋放出來污染環(huán)境PAEs可通過呼吸道消化道和皮膚等途徑進入人體[1]已在人的尿液乳汁血液和精液等體液中檢測出鄰苯二甲酸酯[2-6]由于環(huán)境內(nèi)分泌干擾物可導致男性精子數(shù)量和質(zhì)量的降低以及尿道下裂隱睪等癥狀人們開始逐步關(guān)注鄰苯二甲酸酯的毒理學效應和對人體健康的危害[7-12]目前人體內(nèi)暴露評價普遍采用尿液中的代謝物作為生物標志物對尿液中鄰苯二甲酸酯的代謝物的研究將為鄰苯二甲酸酯的暴露評價提供重要信息
1.鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝過程
鄰苯二甲酸酯的性質(zhì)與其側(cè)鏈的長短相關(guān)側(cè)鏈越短親水性越強側(cè)鏈越長支鏈越多同分異構(gòu)體越多親油性越強鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝至少經(jīng)歷兩個步驟（1）鄰苯二甲酸酯被水解為初級代謝物即鄰苯二甲酸單酯通常外源性物質(zhì)經(jīng)過體內(nèi)代謝后代謝產(chǎn)物的毒性會降低然而對鄰苯二甲酸酯的體外和體內(nèi)實驗研究表明鄰苯二甲酸酯在代謝為單酯時生物活性反而增高[13]短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應的鄰苯二甲酸單酯而長鏈的PAEs不但可能產(chǎn)生單酯還可發(fā)生羥基化和氧化反應（2）鄰苯二甲酸單酯羥基化產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridine5’-diphosphoglucuronyltransferaseUGT的催化作用下生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物[1415]鄰苯二甲酸酯及其在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物如下鄰苯二甲酸二甲酯［dimethylphthalate（DMP）］的代謝物為鄰苯二甲酸甲酯［monomethylphthalate（MMP）］,鄰苯二甲酸二乙酯［diethylphthalate（DEP）］的代謝物為鄰苯二甲酸乙酯［monoethylphthalate（MEP）］,鄰苯二甲酸二正丁酯［di-n-butylphthalate（DnBP）］的代謝物為鄰苯二甲酸正丁酯[mono-n-butylphthalate（MnBP）］,鄰苯二甲酸二異丁酯［di-iso-butylphthalate（DiBP）］的代謝物為鄰苯二甲酸異丁酯［mono-iso-butylphthalate（MiBP）］,鄰苯二甲酸丁基芐基酯［butylbenzylphthalate（BBzP）］的代謝物為鄰苯二甲酸芐基酯［monobenzylphthalate（MBzP）］,鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯［di2-ethylhexylphthalate（DEHP）］的代謝物為鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯[mono2-ethylhexylphthalate（MEHP）］鄰苯二甲酸（2-乙基-5羥基己基）酯［mono2-ethyl-5-hydroxyhexylphthalate（MEHHP/5OH-MEHP］鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯［mono2-ethyl-5-oxohexylphthalate（MEOHP/5oxo-MEHP］鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯［mono2-ethyl-5-carboxypentylphthalate（MECPP/5cx-MEPP］鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯［mono2-carboxymethylhexylphthalate（MCMHP/2cx-MMHP］
短鏈親水性強的鄰苯二甲酸酯如DEP等在尿液中的代謝物MEP主要以自由態(tài)的形式存在其中自由態(tài)的MEP約占70%而對于親油性較強的鄰苯二甲酸酯如DnBPBBzP和DEHP等其代謝物則主要以親水性較強的葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在占90%以上[15]動物實驗表明口服DnBP48h內(nèi)約80%～90%的DnBP代謝至尿液其代謝物主要是MnBP約占88%代謝物主要以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在僅約6%的MnBP以自由態(tài)形式存在[4,15]另外還有鄰苯二甲酸（3￣羥基丁基）酯鄰苯二甲酸（4-羥基丁基）酯和鄰苯二甲酸三種代謝物各占8%2%和2%（1975年Williams等報道）BBzP的代謝和DnBP較相似主要代謝產(chǎn)物MBzP在尿液中以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)為主另外也有小部分代謝為MnBP[16]｜
DEHP在鄰苯二甲酸酯類中毒性最大其結(jié)構(gòu)存在側(cè)鏈和支鏈體內(nèi)代謝較為復雜首先DEHP會迅速地代謝為乙基己醇和MEHP盡管DEHP的產(chǎn)量和用量都很大是環(huán)境中最普遍存在的污染物但是在人體尿液中其一級代謝物MEHP的含量卻比用量并不大的DEP等其他鄰苯二甲酸酯所對應的單酯低得多因此Barr等[17]和Kato等[18]提出了存在其他二級代謝物的假設并在尿液中檢測到鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羥基己基）酯（5OH-MEHP）和鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯（5oxo-MEHP）兩種代謝產(chǎn)物其濃度分別是MEHP的10倍這三種代謝產(chǎn)物的總量約為DEHP口服量的44%[19]從結(jié)構(gòu)推斷MEHP還可能發(fā)生ω氧化生成鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯（5cx-MEPP和鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯（2cx-MMHP而且這兩種新的代謝產(chǎn)物已在尿液中被檢出[2,14,20]口服DEHP2h后MEHP達到最大值4h后5OH-MEHP5oxo-MEHP和5cx-MEPP達到最大值而2cx-MMHP則要8h以后才達到峰值對19個尿樣分析發(fā)現(xiàn)各種代謝產(chǎn)物的平均濃度從高到低依次為5cx-MEPP5OH-MEHP5oxo-MEHP2cx-MMHPMEHP[2]口服DEHP24h后約67%的DEHP代謝至尿液中其中5OH-MEHP5cx-MEPP5oxo-MEHPMEHP和2cx-MMHP五種代謝產(chǎn)物所占的比例分別為23.3%18.5%15.0%5.9%和4.2%另外約有3.8%DEHP在第2天代謝至尿液中[14]在此基礎上Silva等[2122]又發(fā)現(xiàn)了鄰苯二甲酸（2-乙基-3-羧基丙基）酯［mono2-ethyl-3-carboxypropylphthalateMECPrP］鄰苯二甲酸（2-乙基-4-羧基丁基）酯［mono2-ethyl-4-carboxybutylphthalateMECBP］和鄰苯二甲酸（2（1-氧乙基）己基）酯［mono2-1-oxoethylhexylphthalateMOEHP］等其他幾種代謝產(chǎn)物
2.尿液中鄰苯二甲酸酯生物標志物的水平
Becker等[23]在2001年3月2002年3月期間采集了254名年齡在3～14歲的德國兒童的晨尿進行一級代謝物MEHP和二級代謝物5OH-MEHP5oxo-MEHP的分析三種代謝物的平均濃度分別為7.952.1和39.9μg/L且5OH-MEHP和5oxo-MEHP的濃度具有很好的相關(guān)性結(jié)果還表明二級代謝物的濃度隨年齡增長呈下降趨勢13～14歲的兒童最低男童高于女童Koch等[24]在85名7～63歲德國人的晨尿樣品中檢測到較高濃度的MnBP表明德國人暴露在比較嚴重的DnBP污染中表1列出了不同研究小組對尿液中鄰苯二甲酸酯代謝物濃度水平的研究結(jié)果｜
Wittassek等[25]對來自德國人體組織環(huán)境樣品庫（GermanEnvironmentalSpecimenBankforHumanTissuesESBHum于19882003年間采集的德國人群24h尿液進行DnBPDiBPBBzPDEHP和鄰苯二甲酸二異壬酯（DiNP）的暴露研究在98%尿液中測定出了這5種鄰苯二甲酸酯的代謝物說明德國人在過去的20年中普遍受到鄰苯二甲酸酯的污染研究結(jié)果還表明在19881993年間DnBP和DEHP的代謝物的濃度明顯高于其他年份并且呈逐年下降趨勢BBzP代謝物的濃度在19882003年間也有所下降而DiBP代謝物的濃度稍有上升與美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（USNationalHealthandNutritionExaminationSurveysNHANES結(jié)果相比[26-28]德國人暴露在DiBP和DnBP中的濃度高于美國人而暴露在BBzP中的濃度卻低于美國人在19982000年間美國人尿液中只檢測到少許DEHP的代謝物而在20012002年間檢測到的DEHP代謝物的濃度卻明顯增加
3結(jié)論
人們已對鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝過程和各種代謝物在尿液中的濃度水平進行了一些研究動物實驗證實一級代謝物鄰苯二甲酸單酯具有更高的生物活性但二級代謝物的毒理研究較少對于分子較大側(cè)鏈復雜的鄰苯二甲酸酯類二級代謝物更多體現(xiàn)了鄰苯二甲酸酯的內(nèi)暴露水平對鄰苯二甲酸酯代謝物毒理學效應的研究將為全面評價鄰苯二甲酸酯對人體健康的影響提供更豐富的信息
