四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院的研究人員前不久研制出一種降血糖藥物格列美脲（glimepiride）的新型合成工藝路線從而為更新格列美脲的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝提供了技術(shù)支持這項(xiàng)新的生產(chǎn)工藝的核心技術(shù)過(guò)程為以乙酰乙酸乙酯為原料先制得關(guān)鍵中間體3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮然后與β-苯乙基異氰酸酯縮合再經(jīng)磺化氨解等反應(yīng)最終制得格列美脲
   
格列美脲是新一代磺酰脲類降糖藥具有療效高作用時(shí)間長(zhǎng)副作用小用藥量少（2～4毫克/天）等優(yōu)點(diǎn)是目前臨床評(píng)價(jià)較優(yōu)良的磺酰脲類降糖藥該種降糖藥物最早由德國(guó)Hoechst Marion Roussel（HMR）公司開(kāi)發(fā)用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的Ⅱ型糖尿病患者它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物由于該藥與受體的作用時(shí)間較短使胰島素分泌時(shí)間縮短因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素作用在一定程度上可克服胰島細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭

技術(shù)人員在磺酰脲類藥物合成方法基礎(chǔ)上參照文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了新的路線來(lái)制備格列美脲2-乙基-3-氧代丁酸乙酯的制備文獻(xiàn)以乙酰乙酸乙酯為原料用碘乙烷或溴乙烷為乙基化試劑在C2H5ONa作用下反應(yīng)該方法存在以下不足原料昂貴沸點(diǎn)低易揮發(fā)乙醇鈉制備中產(chǎn)生大量氫氣使大規(guī)模制備有一定的危險(xiǎn)性另外在該反應(yīng)條件下還有二乙基化和氧乙基化副產(chǎn)物生成給產(chǎn)品的分離帶來(lái)困難研究人員用價(jià)廉易得的C2H52SO4為原料以無(wú)水K2CO3為堿通過(guò)PEG-400而不用溶劑進(jìn)行固液相反應(yīng)制備2-乙基-3-氧代丁酸乙酯該改進(jìn)方法可克服上述不足收率達(dá)85％

氰醇的制備是參照文獻(xiàn)以NaCN/NaHSO3體系代替無(wú)水HCN與羰基反應(yīng)避免了使用劇毒的HCN氣體且操作簡(jiǎn)便氰基還原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系統(tǒng)中進(jìn)行在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)即便使用高活性的Raney-Ni催化劑仍需較高的壓力（5.0×106～10.0×106Pa）這是由于AcOH能與Ni反應(yīng)使催化劑的部分活性中心失活所致并且該還原條件生成的副產(chǎn)物多產(chǎn)品分離步驟繁瑣兩步收率僅20.0％技術(shù)人員在此基礎(chǔ)上以5％Pd-C為催化劑HCOONH4為供氫體于常溫常壓條件下即可將氰基還原反應(yīng)條件溫和后處理方便收率可提高至65.0％

制備β-苯乙基異氰酸酯一般以β-苯乙胺為原料與光氣反應(yīng)或者以氫化肉桂酸為原料先制得β-苯丙酰基疊氮物然后經(jīng)Cirtius重排反應(yīng)制備但這些方法都存在使用劇毒光氣或使用價(jià)昂易爆原料的缺點(diǎn)他們利用價(jià)廉易得且性質(zhì)穩(wěn)定的固體光氣（三光氣triphosgene）為原料和β-苯乙胺反應(yīng)來(lái)制備β-苯乙基異氰酸酯反應(yīng)中無(wú)劇毒氣體產(chǎn)生后處理方便

3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮與β-苯乙基異氰酸酯的縮合文獻(xiàn)報(bào)道不加溶劑而直接將兩者混合升溫到140～150℃并在此溫度下保溫反應(yīng)制備3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-N-2-苯乙基-甲酰胺反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入石油醚中即析出技術(shù)人員在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度升至130℃左右時(shí)反應(yīng)即開(kāi)始進(jìn)行由于該反應(yīng)為放熱反應(yīng)縮合反應(yīng)進(jìn)行得非常劇烈反應(yīng)溫度在短時(shí)間內(nèi)迅速上升至170℃左右大量制備有一定的危險(xiǎn)性并且所得產(chǎn)物質(zhì)量差熔點(diǎn)偏低（99～104℃）收率也只有75.0％為此他們將此縮合過(guò)程改為在二甲苯中進(jìn)行回流反應(yīng)在反應(yīng)過(guò)程中利用溶劑將生成的熱量分散使反應(yīng)較為緩和避免了溫度過(guò)高所引起的副反應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后冷卻即析出類白色固體熔點(diǎn)為106～107℃收率可達(dá)85％

中間體經(jīng)磺化氨解可得到4-〔2-3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基乙基〕苯磺酰胺參考制備格列本脲的方法用苯磺酰胺與氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下進(jìn)行反應(yīng)制得苯磺酰胺基甲酸乙酯然后與反式-4-甲基環(huán)己胺反應(yīng)得到格列美脲所得產(chǎn)品經(jīng)元素分析紅外光譜核磁共振譜質(zhì)譜鑒定與已有標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相符該種格列美脲合成工藝路線具有原料易得反應(yīng)條件溫和后處理方便三廢少等優(yōu)點(diǎn)適合工業(yè)化大規(guī)模制備格列美脲