目前高催乳血癥用藥國產化虛位待補
高催乳血癥（HyperprolactinemiaHP）是下丘腦-垂體-性腺軸功能失調的疾病是由多種因素引起垂體前葉分泌過多的催乳素（PRL）所致催乳素升高可使下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂臨床表現主要以性功能障礙為特征當血清中催乳素高于25ng/ml時即可診斷為高催乳血癥高催乳血癥在女性中較常見是危害女性生殖健康的一種常見疾病如不予治療將引發骨質疏松等并發癥高催乳血癥包括顯性催乳素和潛在性高催乳血癥前者是指24小時血中催乳激素持續升高后者是指夜間睡眠時催乳素值超過生理范圍或周期的某一時期升高目前有關高催乳素的流行病學尚無權威性統計學數據2000年國外有文獻報道普通人群的該病發病率為0.4%而生殖障礙女性的發病率高達9%~17%
催乳素是一種由腦垂體前葉的催乳素細胞合成和分泌的蛋白質激素受丘腦下部的多巴胺調節多巴胺作用于催乳素細胞表面的多巴胺受體抑制催乳素的產生任何干擾多巴胺的因素均可使催乳素分泌增加目前醫學界一致認為引起高催乳素的原因涉及生理病理和藥理性最常見的病理因素包括下丘腦腫瘤垂體或異位性催乳素瘤空蝶鞍綜合征肢端肥大癥某些藥物的應用及原理性甲狀腺功能減退癥和肝腎臟功能不全等藥物因素包括干擾多巴胺合成藥物或多巴胺受體阻斷劑如噻吩嗪類胃復安嗎丁林三環抗抑郁藥單胺氧化酶抑郁劑降壓藥易博定阿片類雌激素H2受體阻斷劑等
A.藥物治療仍是主流
目前高催乳血癥的治療途徑包括手術治療和藥物治療手術治療的目的是抑制腫瘤生長防止或減輕腫瘤壓迫導致視力障礙恢復并保護垂體及性腺功能手術治療僅用于直徑大于10mm的垂體巨大腺瘤或經正規多巴胺受體激動劑治療無效的垂體腺瘤患者由于手術治療并發癥較多同時具有一定的危險性且復發率高目前仍以藥物治療為主在特殊情況下則采用手術與藥物的聯合治療
高催乳血癥的藥物治療主要是采用多巴胺受體激動劑包括麥角堿衍生物主要有溴隱亭卡麥角林和喹高利特藥物治療具有簡單安全無創傷性等優點可降低因手術治療而出現的意外風險目前臨床中可用于治療高催乳血癥的藥物有溴隱亭卡麥角林和喹高利特3只藥物
溴隱亭副作用較大溴隱亭（Bromocriptine）是首個用于治療高催乳血癥的非特異多巴胺受體激動劑是一種半合成的類多肽堿麥角胺衍生物可興奮多巴胺受體作用于下丘腦增加多巴胺而抑制垂體分泌催乳素也可直接作用于垂體催乳素細胞抑制催乳素的合成和釋放本品適用于各種類型的高催乳血癥也是治療垂體腺瘤的首選藥物口服劑量為2.5~5.0mg/d經口服后1~3小時血藥濃度達到高峰催乳素分泌作用維持14小時本品副作用較大臨床研究證實約有12%使用本品的患者因其副作用而不能耐受有效治療量本品的主要不良反應有胃腸道反應當劑量較大時有眩暈體位性低血壓頭痛瞌睡以及便秘等不良反應
本品用于治療高催乳素的常用制劑規格有1mg2.5mg和5mg國內有3家企業進口分別是北京諾華匈牙利吉瑞公司和瑞士雪蘭諾公司國內有江蘇豪森藥業股份有限公司于2010年4月向SFDA提出新藥注冊申請｜
卡麥角林耐受性顯優勢卡麥角林（CabergolineDostinex）為麥角堿衍生物由法瑪西亞-普強公司開發（現已屬輝瑞公司旗下產品）于1997年獲FDA批準在美國上市本品屬長效高效抗催乳制劑臨床療效及耐受性良好其對多巴胺D2具有高度的親和力和選擇性對多巴胺D1受體親和力則較低本品的起始推薦劑量為0.25mg一周2次治療4周后可增加至最大劑量1mg一周2次本品血藥峰值時間為0.5~4小時半衰期約65小時允許每周服用1次本品經口服后吸收迅速在肝臟內廣泛代謝成無活性代謝產物母體藥物及其代謝物大部分隨膽汁排泄少量隨尿液排出
本品副作用明顯較溴隱亭低僅有輕度惡心體位性低血壓腹痛眩暈和嗜睡國外有文獻報道本品因不能耐受而停藥治療的患者約為3%經國外卡麥角林和溴隱亭的臨床對比研究結果證實本品療效及耐受性均優于溴隱亭
本品目前尚未進口亦無國內企業生產申報
喹高利特抑制作用更強喹高利特（quinagolideNorprolac）由諾華公司開發授權于Ferring制藥公司注冊本品于1996年9月首次在瑞士上市用于高催乳素血癥的治療隨后在加拿大歐盟中國香港墨西哥俄羅斯和南非獲準用于治療高催乳血癥在法國獲準用于治療女性不孕癥歐盟獲準用于治療催乳素瘤本品獲批劑型為片劑上市規格有25μg50μg75μg以及150μg
本品是一種非麥角堿類多巴胺能激動劑是新一代特異高效長效抗催乳素藥物適應于對溴隱亭不能耐受治療無效和復發者劑量范圍為0.04mg~0.1mg/d本品為高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑通過與垂體前葉和中間葉的D2受體結合后抑制腺苷酸環化酶和鈣離子通道開啟鉀離子通道減少PRLm-RNA累積而后減少催乳素合成從而導致催乳素分泌減少由于本品與D1受體親和力很小因此本品副作用較少其半衰期22小時作用時間可持續24小時因此僅需每晚臨睡前服用一次
臨床研究表明一天一次的喹高利特可有效降低女性患者催乳素水平和催乳素瘤體積從而有效改善臨床癥狀國外臨床研究結果證實與溴隱亭相比其抑制催乳素作用更強更持久且副反應更輕耐受性更好約50%對溴隱亭抵抗的患者改用喹高利特治療有效目前歐盟已經將喹高利特作用高催乳血癥的一線治療藥物
本品常見不良反應有惡心嘔吐頭痛頭暈和乏力這些不良反應通常在2周內減輕或消失很少因不良反應而停藥曾見個別患者發生急性精神病并于停藥后恢復正常
本品于1996年7月31日在中國獲行政保護因專利到期行政保護已于2002年10月6日提前終止目前本品尚未進口亦無國內企業生產申報
B.喹高利特后勁十足
在眾多病理性因素引起的高催乳血癥中催乳素瘤是最常見的病因垂體腺瘤的總發病率在神經系統腫瘤中占第3位約占10%人群發病率為7.5~15/10萬近年來有逐漸增加的趨勢｜在垂體腺瘤中催乳素瘤占50%~55%2002年全球催乳素抑制劑市場約為2億歐元其中14%處方用于高催乳素血癥的治療全球約有10%的育齡期婦女患有不孕癥近年來呈逐漸上升趨勢
目前用于治療高催乳血癥的藥物僅溴隱亭卡麥角林和喹高利特根據這3只藥物在加拿大的零售情況（詳見表1）以及各產品臨床給藥方案以品牌藥為例可推算這3只藥物的單個療程治療費用（詳見表2）從表1獲知在這3只藥物中僅喹高利特在加拿大無通用名藥物通過對表2分析獲知在加拿大以品牌藥為例這3只藥物的單個療程治療費用相差無幾
高催乳血癥伴有的女性生殖健康問題不容忽視為改善臨床癥狀預防與催乳素升高相關并發癥的進展尤顯重要臨床中可供選擇的藥物較少鑒于溴隱亭用于治療高催乳血癥已有30年歷史且國外有多家仿制藥公司生產通用名藥物因其通用名藥物價格往往低廉臨床中將其作為首選已成必然
然而國外多年的臨床實踐已證實喹高利特不僅療效和耐受性比溴隱亭和卡麥角林好其副作用少給藥簡單方便從而增加了患者依從性與同類藥物相比喹高利特優良的臨床優勢勢必在臨床中升華有望替代金標準藥物溴隱亭從而激活高催乳血癥藥物市場的發展
C.藥品可及性待提高
目前我國新藥開發主要以仿制為主國外大多數藥物處于注冊階段或Ⅲ期臨床試驗階段時國內企業就開始著手研發因此很多藥物在國外獲批上市后不久就已國產化對于那些重磅炸彈或暢銷類藥物多家企業申報同一通用名藥物的情況不計其數而罕用藥無人問津的現象則屢見不鮮然而已在國外上市多年且在中國無知識產權保護的高催乳血癥藥物為何不見國產化?
WHO將罕見病定義為流行率約為0.65%～1%的疾病用于治療罕見病的藥品為罕用藥由于罕用藥市場容量小投資回報小企業缺乏開發罕用藥的動力此類藥物開發投入明顯不足為保證罕用藥的可及性促進罕見病藥物的研發美國日本和歐盟先后通過了罕見病用藥的相關立法由于我國目前對罕見病尚無明確定義亦無與罕用藥相關的法律法規加之目前高催乳血癥尚無權威性流行病學數據因此很難將本癥界定為罕見病鑒于上述原因與美國歐洲和日本等發達國家相比我國包括高催乳血癥藥物在內的罕用藥可及性水平較低
為保證患者能及時獲得所需的有效治療藥品避免臨床中出現罕用藥難求的尷尬局面我國有必要建立并完善相關法律保障體系激勵企業開發罕用藥以確保患者及時獲得有效治療藥品
D.期待中國造
由禮來公司開發于1998年獲FDA批準上市的培高利特（商品名協良行）可用于治療高催乳血癥因臨床中發現其可引起心臟瓣膜損失風險而于2007年撤市目前僅在歐洲一些國家使用我國曾于1994年引入本品并已于2008年撤市
在僅有的3種治療高催乳血癥藥物中我國目前僅有溴隱亭獲準上市且完全依靠進口價格昂貴（國內不同品牌溴隱亭零售價見表3）由此可見國內高催乳血癥藥物開發不力｜此外根深蒂固的祖國傳統醫學對本類藥物的開發也產生一定的負面影響目前中醫仍無高催乳血癥癥名本癥則多見于傳統醫學的月經失調閉經溢乳崩漏以及不孕等婦科疾病據不完全統計目前國內用于治療上述婦科疾病的中藥品種多達20種可見患者更樂意接受中醫治療
目前較溴隱亭療效和耐受性均明顯占優勢的卡麥角林和喹高利特均未進口從而形成了國內高催乳素用藥以溴隱亭獨攬天下的局面來自SFDA南方醫藥經濟所的數據顯示2010年國內樣本醫院溴隱亭的銷售額為1600萬元同比增長了6%2010年溴隱亭的國內市場主要由北京諾華制藥（58.03%）吉瑞制藥（37.13%）和瑞士雪蘭諾制藥（4.83%）占領然而國內高催乳血癥藥物市場中藥品的極度空缺不僅難以使高催乳血癥患者從中獲益同時還不利于醫生和患者對該類疾病的深度認識為關愛我國高催乳血癥患者（尤其是女性患者）的生殖健康迫切期待療效及耐受性更好且價格更低廉的國產化新藥盡早問世
