核苷突變如何混入DNA復制
生物化學家已經查明能夠引起癌癥和老化的一個重要DNA缺陷是如何欺騙的細胞生物酶去進行DNA復制的他們的發現說明了能夠導致癌癥和老化的氧化性DNA損傷如何能夠產生永久性的基因破壞杜克大學醫學中心研究人員的發現發表在2004年8月22日的Nature雜志上 DNA是一個雙螺旋分子螺旋形的兩條鏈通過一些核苷進行相互連接其中的四個核苷分別是鳥嘌呤胞嘧啶腺嘌呤和胸腺嘧啶在正常DNA中鳥嘌呤和胞嘧啶配對腺嘌呤和胸腺嘧啶配對然而游離的活性氧化基團可以將鳥嘌呤變成8-氧基－鳥嘌呤這個過程會引起核苷的錯配這個錯配發生在兩條鏈分開時的DNA復制過程中DNA聚合酶以其中的一條鏈為模板通過互補作用去產生新的雙鏈DNA分子在復制的過程中整條DNA鏈都通過聚合酶上面的一個激活位點這個過程就像使一根意大利面條都經過一塊奶酪 通常情況下這個高保真的DNA聚合酶可以準確的添加互補的核苷分子并且可以檢測到在這個過程中發生的錯誤這些錯誤或錯配是由于形態改變而不能通過活性位點就像打結的意大利面條會堵住奶酪這些畸形的產物可以引發修復機制來糾正錯配的問題研究人員最初研究發現DNA聚合酶的生物化學反應寧愿用8-氧基－鳥嘌呤代替正常的胞嘧啶與鳥嘌呤配對如果不進行檢測和糾正這樣的錯配可以導致細胞中正常機制的錯誤引發不受控制的癌癥生長或者老化過程中的細胞死亡 然而研究人員很早就知道8-氧基－鳥嘌呤的錯配很容易躲過DNA聚合酶的檢測已經進行了很多關于這個錯配反應的動力學和生物化學研究工作但是我們仍不清楚為什么這個錯配損傷可以躲避聚合酶的檢測過程Beese說這個錯配損傷是這類氧化損傷中的一個卻被認為是致變性最強的一個這就是我們為什么要盡全力去研究它 Hsu對一種耐熱的嗜熱脂肪芽孢桿菌（Bacillus stearothermophilus）中的聚合酶進行研究他將這個聚合酶和一條包含了一個8-氧基－鳥嘌呤的DNA鏈共同結晶因為這個聚合酶在晶體中依然有合成DNA的能力所以Hsu分別加入了正確的胞嘧啶核苷或者不正確的腺嘌呤核苷來觀察結果通過X射線晶體衍射技術研究人員可以準確的推斷出晶體中的蛋白結構和DNA結構通過一系列晶體分析這個酶合成正確鏈和突變鏈的過程研究人員對這個酶的功能有了初步的認識生物化學家發現了一個奇怪的現象當聚合酶把胞嘧啶和8-氧基－鳥嘌呤配對時我們看到的結構就像DNA錯配的結構Beese說這說明聚合酶的功能將會停止復制過程但是當我們加入一個不正確的腺嘌呤核苷它卻可以在聚合酶的作用下進行類似正常的配對過程
研究人員的分析顯示8-氧基－鳥嘌呤和胞嘧啶的錯配就像打結的意大利面一樣將會堵住活性位點然而錯配的8-氧基－鳥嘌呤和腺嘌呤則不會變形仍然可以順利的通過聚合酶形成一個新的DNA分子
我們可以延長這個復制過程來證明聚合酶沒有檢測到這個錯配這意味著DNA將繼續對這個錯配進行復制而且這個過程可以間接的導致一個有害突變的穩定結合到染色體的過程Beese說 通過更進一步的分析Hsu證實細菌的聚合酶和人類的聚合酶一樣有這種錯配的傾向而且不能識別這個錯配過程他們也發現如果8-氧基－鳥嘌呤和胞嘧啶的配對能通過聚合酶的話這個配對變性就會消失也就是說這個有化學缺陷的8-氧基－鳥嘌呤將永遠存在于DNA鏈中 在進一步的研究中Beese和她的同事們正在探測其它類型的DNA損傷以及這些損傷如何影響復制這些損傷包括那些致癌物質引起的損害研究人員也開發了一種可以模擬DNA復制過程的方法可以對復制過程進行X射線晶體衍射使我們可以更好的了解這個過程
內容聲明：本文僅代表作者觀點，不代表本網站立場。本站對作者上傳的所有內容將盡可能審核來源及出處，但對內容不作任何保證或承諾。請讀者僅作參考并自行核實其真實性及合法性。如您發現圖文視頻內容來源標注有誤或侵犯了您的權益請告知，本站將及時予以修改或刪除。未經作者許可，禁止轉載。
