作為醫藥史上三大經典藥物之一阿司匹林在其穿越了百年的風雨沉浮之后同時代的藥物已先后步入暮年失去一線藥物地位甚至被打入冷宮她卻依然魅力不減歷久彌新誰知道明天阿司匹林又將開辟哪個新戰場呢唯希望阿司匹林這一經濟低毒口服方便的藥物在新的認識下更好地為人類服務

身世疑云

話說當下藥物的更新換代之快幾乎已經到了令人眼花繚亂的程度甚至部分醫生都極可能搞不清楚自己相關專業的一些藥物的最新進展但在林林總總不斷更迭的藥物中卻有這樣一個功效卓著的例外她雖已歷經百年滄桑卻非但不曾被層出不窮的晚輩后生們擠出藥物市場落得"前浪死在沙灘上"的悲慘境地反而不斷地被開發出各種堪稱神奇的新作用大有老樹開新花之勢近期的《紐約時報》還報道了有關她的最新研究成果提示其可能對結腸癌患者有幫助

作為藥物江湖中最為德高望重的一位我們甚至可以大膽的預言阿司匹林必將光耀人類醫學史西班牙著名哲學家何塞奧爾特加加塞特在他的專著《阿司匹林的時代》中說阿司匹林是"文明帶給人類的恩惠"就目前已知確切的作用有解熱鎮痛抗炎抗風濕預防心梗預防中風尚在研究也許將大有作為的領域抗癌抗高血壓腎臟保護某些眼病的治療糖尿病的輔助治療

現在很多人談起阿司匹林就跟談起他們熟悉的任何物件一樣基本上早忘記了她的化學名乙酰水楊酸目前全球每年共生產近5萬噸的乙酰水楊酸以500毫克每片計大約是1000多億片的阿司匹林假如在某地下這么一場阿司匹林雨的話那場面估計得相當壯觀了

正如某些傳奇故事中主人公的神秘身世一樣阿司匹林橫空出世的前前后后是頗經歷了一番周折的甚至有些重要細節至今仍存有爭議

很久以前古希臘和古埃及人就知道用柳皮willowbark來緩解疼痛著名醫學家希臘醫生Hippocrates（460BC-370BC）和Galen（129-199/217）均在其論著中描述過這一作用Galen還第一個記錄了柳皮的退熱和抗炎作用當然這些記錄是遠在現代詢證醫學建立之前完成的主要是基于個人的經驗總結和道聽途說靠這種方法總結出來的藥物無論傳統西醫還是中醫多半都不靠譜當時柳皮混雜在眾多只有安慰劑之功的草藥中也許其地位并不突出

正所謂"千淘萬漉雖辛苦吹盡狂沙始到金"是真金就不會永遠被黃沙掩蓋1763年科學家ReverendEdmundStone記載了用柳皮治療瘧疾（癥狀為發燒并伴有疼痛）的病例這一記錄通常被認為是現代科學意義上的第一次描述了柳皮的藥效其后隨著化學技術的發展科學家們已經能從柳皮中提取化合物了1826年意大利人Brugnatelli和Fontana發現柳樹皮含有一種名為水楊苷（salicin）的物質但他們得到的樣品純度還很不夠1829年法國化學家HenriLeroux改進了提取技術他已經可以從1.5公斤的柳皮中提取30克的水楊苷了（30gfrom1.5kgofbark）該物質雖味道苦澀卻可治療發燒和疼痛原來良藥苦口并非中藥的獨門規律1838年意大利化學家RaffaelePiria發現水楊苷水解氧化變成的水楊酸（salicylicacid）藥效要比水楊苷更好

1859年德國人已發現合成水楊酸的廉價方法因此水楊酸得以廣泛地應用于治療關節炎等疾病引起的疼痛和腫脹以及流感等疾病引起的發燒但水楊酸的廣泛應用也使得人們很快注意到該化學物質較為明顯的副作用--它們會嚴重擾亂患者的消化機能有些人甚至因為大量服用此類化學物質來控制疼痛和腫脹而導致胃出血所謂是藥三分毒確實不分中與西請注意這個時候阿司匹林的真身乙酰水楊酸就要登場了而那些拎不清的種種細節也恰在這一階段

一個最廣為人知的提法也是德國拜耳公司（Bayer）一直堅持的說法是德國人霍夫患有嚴重的關節炎但他的胃卻無法承受水楊酸的刺激能否在治療關節炎的同時避免或減輕對胃的傷害呢這引起了他的兒子--德國化學家費里克斯霍夫曼的極大關注費里克斯當時在一家名叫FriedrichBayer的公司（拜爾公司）工作為了解決這一難題他翻閱了大量化學文獻當時的觀點認為水楊酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物質于是他在一連串的化學反應中加入這種化合物并通過一種乙酰基將其中某個酸性部分覆蓋最終將其轉化成乙酰水楊酸他發現乙酰水楊酸在滿足了減輕對胃部的刺激的同時治療效果反而更強于水楊酸青出于藍而勝于藍

然而此藥物在問世之初并沒有引起保守的老板們足夠的關注一代經典藥物在1897年合成之后竟被雪藏了兩年直到兩年之后才由拜耳公司一位名叫海因里希德萊塞（HeinrichDreser）的高級藥劑師兼科學家對這種新型藥物的效用進行了演示并為它取了一個新名字這就是今天廣為人知的"阿司匹林"

1949年亞瑟艾興格林（ArthurEichengrün1867-1949）撰文說他才是阿司匹林的主要發明人而費里克斯霍夫曼不過是在他的實驗室干活的人而已但這一說法拜耳公司并不買賬據公司的記錄兩人也根本不是上下級的關系按理說同為拜耳公司的人無論花落誰家榮譽都將歸屬拜耳理應一碗水端平不必厚此薄彼而艾興格林居然在事后那么久也即臨死之前才說出真相也讓人覺得匪夷所思原來當德國官方的說法將費里克斯霍夫曼"孝道"的故事進行宣揚時已經是納粹掌權了作為有猶太身份的艾興格林能在亂世保住性命已經是萬幸了安敢奢望這一榮譽這一公案其實到現在也并無定論我個人多少覺得艾興格林有點冤不過一想到早在1853年法國化學家CharlesFredericGerhardt就已經合成乙酰水楊酸了也只能說阿司匹林的榮譽終屬德國

貼"心"良藥

這樣頭疼的經歷幾乎每個人都有過可能很多人都吃過阿司匹林及其同類藥物為什么阿司匹林能夠止疼呢這得從疼痛的有關機理說起

事實上迄今為止盡管人們已經掌握了大量與疼痛有關的知識但疼痛的機理并沒有徹底闡明按照現階段人類對疼痛的理解當疼痛發生時局部將產生并釋放某些致痛的化學因子如緩激肽等同時產生和釋放的還有前列腺素緩激肽作用于痛覺感受器即可引起疼痛前列腺素則可使痛覺感受器對緩激肽等致痛因子的敏感性提高也即前列腺素對緩激肽等導致的疼痛起到了放大作用

阿司匹林止痛的秘密也就在于此了因為她能夠抑制體內前列腺素的生物合成從而減弱通過神經傳遞到大腦中的信號要知道包括疼痛在內的一切感受其實都不過是大腦的感受而已但阿司匹林的止痛作用終歸有限只能對臨床常見的慢性鈍痛如頭痛牙痛神經痛肌肉或關節痛痛經等有良好的鎮痛效果對于嚴重創傷性劇痛（如骨折）及內臟平滑肌絞痛（如腎結石引起的絞痛）就沒多大用了

阿司匹林可以退熱的原理也跟前列腺素有關實驗證明全身組織產生的多種前列腺素都有致熱作用微量的前列腺素注入動物腦室內即可引起發熱阿司匹林可以通過抑制體溫調節中樞內前列腺素的合成而發揮解熱作用但對體溫正常者卻無降溫作用

說到這里必須提醒大家一句發熱是機體的一種防御反應所以對一般情況下的發熱不必急于使用退熱藥但熱度過高或持續時間過長對人體就有傷害了這時才可以用解熱藥物緩解癥狀減少并發癥

目前就解熱鎮痛藥來說阿司匹林已經不再是一枝獨秀了像撲熱息痛（對乙酰氨基酚）芬必得（布洛芬）等新一代產品不但治療效果更勝一籌副作用也有所減低更容易被機體耐受因此如果僅用于解熱鎮痛顯然全世界每年消耗不了1000多億片的阿司匹林那么是誰消耗了那些大量的阿司匹林呢

話說1971年英國科學家約翰文（JohnVame）發現了阿司匹林能預防血小板的凝結可以減輕血栓帶來的危險此項研究為其贏得了1982年的諾貝爾獎并被授予英國爵士頭銜其實就在阿司匹林誕生后的百多年里醫學領域中有關她的研究如過江之鯽僅在過去的五年內就多達數千份現在阿司匹林在心血管疾病一級預防中的效益已經在6項大規模隨機臨床試驗中得到證實它們是英國醫師研究（BDT）美國醫師研究（PHS）血栓形成預防試驗（TPT）高血壓最佳治療研究（HOT）一級預防研究（PPP）和婦女健康研究（WHS）

這些結果表明使用阿司匹林進行一級預防能顯著減少人群的主要心血管事件（心梗等致命致殘性情況）比較有趣的是阿司匹林在發揮此類作用時表現出了較顯著的性別差異其中男性主要獲益是降低心肌梗死危險女性主要獲益是降低缺血性腦卒中危險這又是為什么呢

可能的解釋為腦卒中和心肌梗死的發生率有性別差異女性腦卒中發生率高于心肌梗死男性則相反另外阿司匹林的代謝人體對阿司匹林的抵抗也存在性別差異這也可能與上述結果有關

如今數以萬計的人已得益于這一系列的研究我們不知道這些獲益者是否會默默地向約翰文致敬但我估計約翰文本人在獲得1982年的諾貝爾獎時極可能會想起另一個人--加利福尼亞格倫代爾的醫生勞倫斯L克雷文（LawrenceL.Craven1883-1957）因為早在1950年代克雷文即發表過4篇論文論文提到病人每日服1~2片阿司匹林經過一段時間觀察后服該藥后沒有一人心梗發作但遺憾的是他沒有檢驗阿司匹林與安慰劑的對照情況因而他的理論一直未得到應有的重視且不說克雷文與諾貝爾獎失之交臂頗為遺憾如果阿司匹林的這項功效再早10年被廣泛認可那將有多少人提前受益呢更為悲劇的是克雷文自己死于1957年死因恰恰是心肌梗死一個對心梗的預防研究作出卓越貢獻其成果后來挽救了數以千萬計的人自己卻居然死于心梗命運的這一玩笑未免太諷刺了

需要指出的是糖尿病患者發生心血管不良事件的風險比沒有糖尿病的人要高出2倍至4倍多年來阿司匹林被國際上幾乎所有的糖尿病指南推薦為預防糖尿病心腦血管疾病的藥物但近期媒體也出現一些相反的報道

2008年10月16日英國鄧迪Dundee大學吉爾貝爾奇JillBelch等在《英國醫學雜志》的文中報告規律服用阿司匹林和抗氧化劑不能預防糖尿病和無癥狀性動脈疾病人群的心血管事件和心血管死亡同年11月12日日本熊本大學的HisaoOgawa博士發表在美國醫學協會期刊上的一項研究顯示用低劑量阿司匹林作為主要的預防措施并不能降低2型糖尿病患者的心血管不良事件的風險

實際上這涉及醫學研究中的觀察點問題如果選取觀察指標不同就有可能得出不太一致的結果單純一項醫學研究往往沒有非黑即白的明確結論這對于非專業人士可能很難理解但是可以肯定的是上述兩項研究還不能否定阿司匹林在預防糖尿病患者心腦血管風險中的積極作用

阿司匹林被推薦為預防糖尿病患者的心腦血管疾病的藥物依據是迄今為止全球已有近十萬人參與的超過100個糖尿病專門研究領域內的隨機臨床研究證實阿司匹林可以有效防治糖尿病患者的心腦血管事件較為著名的是1989年發表的美國醫師健康研究最初健康的22071名美國健康男性醫師口服阿司匹林隨訪5年結果發現阿司匹林顯著降低糖尿病患者心梗發生的風險2005年發表的女性健康研究共有39876名最初健康的美國女性醫務人員參與口服阿司匹林隨訪時間長達10年結果顯示阿司匹林也可以使糖尿病患者腦梗發生的風險明顯下降

新聞媒體有時為達到吸引眼球的目的常常在科學報道中援引一些與目前主流結論相反的研究成果從關注前沿滿足讀者好奇心的角度來說這么做本無可厚非但如果不加上科學的解讀常常會令許多患者感到無所適從

2009年5月美國預防署特別工作組（USPSTF）發布《阿司匹林用于預防心血管病USPSTF推薦指南》修訂了阿司匹林用于心血管病一級預防的推薦內容

①45～79歲的男性在降低心肌梗死的益處超過增加胃腸道出血的風險時推薦使用阿司匹林

②55～79歲的婦女在降低缺血性腦卒中的益處超過增加胃腸道出血的風險時推薦使用阿司匹林

③在80歲以上老年人群中現有資料不足以評價阿司匹林用于一級預防的效益與風險

④不推薦55歲以下婦女用阿司匹林預防腦卒中或45歲以下男性用阿司匹林預防心肌梗死

劍有雙刃

當人們驚嘆于阿司匹林所擁有的種種功效時也應該同時注意到很多研究者曾經說過’’Butitisadouble-edgedsword.’’

我們已經知道阿司匹林發揮解熱鎮痛的作用是因為其可抑制前列腺素的生成她發揮心臟保護的作用也與此有關因為某些類型的前列腺素可使血液中的微粒相互粘結形成血栓如果這血栓發生在心臟那么心梗就要發生了而阿司匹林則可以通過抑制前列腺素的生成減少血栓生成的機會從而發揮其相應的保護作用

但阿司匹林在減少心血管事件避免梗死的同時也會引起出血的風險因此在醫院里任何手術之前都嚴格要求阿司匹林等藥物停藥一周以上兩害相權取其輕在預防性應用阿司匹林時如果各種風險甚至大于潛在的效益那么他們就不適合服用阿司匹林了

比如前面我們提到在費里克斯霍夫曼時代人們認為水楊酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物質而其實更主要的原因在于某種內源性的前列腺素對胃粘膜有保護作用而阿司匹林的核心作用在于抑制前列腺素合成這自然將導致胃粘膜的防御功能受損

如果患者原本就有胃潰瘍在稀里糊涂地吃進去阿司匹林那很可能會因為消化系統的潰瘍合并出血或穿孔都將產生致命性的后果

除胃腸道反應和凝血障礙這兩類常見的副反應而外阿司匹林引發的過敏反應嚴重時甚至可以致命前段時間熱播的電視劇《潛伏》中有一集就提到了這種情況余則成將大量的阿司匹林摻入酒中誘使對手喝下結果造成對方哮喘發作其原理還是與阿司匹林抑制前列腺素生物合成有關因為前列腺素合成受阻導致其他有害性的代謝產物增多這些產物可使支氣管發生收縮痙攣誘發哮喘--稱為"阿司匹林哮喘"這種哮喘如果按常規治療無效

老樹新花

遙想當年費里克斯霍夫曼合成阿司匹林之時他絕對想不到今天人們已經發現了阿司匹林如此多的功效除了前述抗炎解熱鎮痛預防心腦血管以外而外新近科學家們又把視線投向了阿司匹林抗癌的研究

通過前面的閱讀讀者已經了解到阿司匹林抑制前列腺素的合成而前列腺素是由花生四烯酸在環氧化酶（Cox-1和Cox-2）的催化下轉變而來的阿司匹林就是通過抑制環氧化酶來實現抑制前列腺素的合成以發揮其眾多功效的而Cox-2的抑制劑可以促進腫瘤的凋亡減少腫瘤細胞的有絲分裂和血管的生成因此腫瘤學界通過抑制Cox-2來治療癌癥的試驗一直是研究的熱點之一阿司匹林這一百年老藥自然是當仁不讓截至到目前為止已經有大量的實驗表明阿司匹林可能對結腸直腸的腫瘤有一定的預防作用2009年發表在《美國國家癌癥研究所雜志》（JournaloftheNationalCancerInstitute）的一篇文章指出阿司匹林可有效地預防結直腸癌的發生為結直腸癌的化學預防提供了依據

那么為什么現在有關結直腸癌的預防指南中并未推薦口服阿司匹林呢

一方面雖然現有的證據表明長期服用阿司匹林可以顯著地降低患結直腸癌的危險但是需要長期堅持服用超過正常標準的劑量這會帶來嚴重的副作用比如出血另一方面也有研究表明阿司匹林治療降低結直腸癌危險僅適用于表達Cox-2的腫瘤而那些Cox-2陰性腫瘤的發生率則不受阿司匹林的影響也就是說現有的證據并不支持廣泛推薦應用阿司匹林來降低結腸直腸癌危險

由于結直腸癌的特點是有一個由良性腺瘤轉為惡變的過程這個過程大多需要10年的時間這就為結直腸癌的預防和早期發現提供了有利的機會因此相比于用口服阿司匹林來降低結直腸癌危險傳統的飲食干預生活方式改變早期治療高危人群的重點篩查等才是更為合適的預防措施

難道阿司匹林就要退出抗癌的舞臺么

2009年8月12日一篇發表在《美國醫學協會雜志》（JournaloftheAmericanMedicalAssociation）文章提出即使是已經診斷為結直腸癌的病人如果其腫瘤表達Cox-2常規口服阿司匹林的患者其生存期仍比對照組要長哈阿司匹林居然可能在腫瘤的化療方面也要插上一腿了尚有部分研究表明阿司匹林對某些肺癌白血病和喉癌也有某種程度的抑制作用

也許隨著研究的進一步深入阿司匹林會真的成為某一類腫瘤的一線治療用藥讓我們拭目以待