頭孢地尼合成工藝創新
頭孢地尼為第三代頭孢菌素其化學結構特點是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側鏈上引入羥亞胺基3位側鏈上引入乙烯基不僅保持了革蘭氏陰性球菌的抗菌效力而且還增強了現有口服頭孢類抗生素時革蘭氏陽性球菌的作用特別是對葡萄球菌屬的抗菌效力可抑制90%~100%的臨床分離菌臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發作細菌性肺炎上呼吸道感染皮膚及軟組織感染等的治療具有抗菌譜廣療效確切不良反應較小等特點市場應用量不斷上升
截至目前我國共有22個頭孢地尼原料藥和制劑的生產批準文號全國原料藥生產企業有包括蘇州中聯齊魯安替天津醫藥浙江普洛得邦珠海聯邦山東魯抗立科江蘇豪森浙江永寧等10多家藥企
近年來我國科技人員對頭孢地尼原料藥的生產工藝及技術進行了深入的研究和探索提出了許多新工藝和新技術僅國家知識產權局公開的我國單位和個人申請的發明專利就有十多條
四川方向藥業有限責任公司蘇忠海等人的發明專利一種頭孢地尼的制備方法于2013年9月25日公開專利號CN103319503A
該發明公開了一種頭孢地尼的制備方法包括以下步驟(1)7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)在二氯甲烷體系中三正丁胺存在下與Z-2-2-氨基噻唑-4-基-2-三苯甲氧亞氨基硫代乙酸S-2-苯并噻唑酯反應得到頭孢地尼酯液蒸除二氯甲烷得到棕褐色粘稠狀頭孢地尼酯固體(2)將(1)所得頭孢地尼酯固體進行純化獲得頭孢地尼
該方法中無需使用反溶劑即可制得回收高產品純度高的頭孢地尼合成產品且產品制備過程中的反應條件溫和操作過程簡單污染小等優點適合工業化生產
珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司周樹佳等人的發明專利頭孢地尼晶型B的制備方法于2013年4月3日公開專利號CN103012433A
該發明提供了一種以頭孢地尼合成中間體頭孢地尼結晶酸鹽制備頭孢地尼晶型B的方法以酸式鹽制備頭孢地尼水合物的一個優點在于純度較高該方法路線中經過三次特異性析晶所得的頭孢地尼晶型B具有極高的純度一般可以獲得純度99.6%以上的產品
山東天綠制藥有限公司秦篤偉的發明專利一種相轉移催化法制備頭孢地尼的方法于2013年7月3日公開專利號CN103183687A
該發明公開了一種相轉移催化法制備頭孢地尼的方法該方法包括以下步驟乙酰基頭孢地尼活性酯與7-AVCA相轉移催化劑反應
該發明的特點在于對原有制備方法采用相轉移催化劑使反應時間顯著縮短產品轉化率和成品質量顯著提高使用的溶劑單一容易回收
山東羅欣藥業股份有限公司孫松等人的發明專利一種頭孢地尼的新晶型及其制備方法于2013年12月25日公開專利號CN103467494A
該發明涉及一種頭孢地尼的新晶型及其制備方法該晶型的X射線粉末衍射圖于2θ±1位置有峰值所述2θ為2.5603.2104.3405.1306.2206.9507.6408.1509.06010.23011.58012.62013.46014.28015.67016.59017.820等該方法通過溶劑能夠獲得穩定性好利用度高的新晶型且該方法收率高純度好減少了副反應的發生
山東優勝美特醫藥有限公司和浙江普洛得邦化學有限公司厲昆等人的發明專利一種高純度頭孢地尼抗菌素7-位側鏈合成關鍵原料的制備方法于2013年3月20日公開專利號CN102977089A
該專利為一種高純度頭孢地尼抗菌素7-位側鏈合成關鍵原料的制備方法以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇為原料以碳酸酯類溶劑作為溶媒以碳酸二甲酯三氟化硼固體絡合物為催化劑制得(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亞胺乙酸乙酯再將其在醇類溶劑中添加無機堿溶液進行水解反應水解反應完成后利用無機酸酸化溶液制得(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亞胺乙酸將其和DM為原料在鹵代烷烴類溶劑中以吡啶類化合物作為催化劑滴加亞磷酸三乙酯和三乙胺混合液制得MEAT
該發明反應過程操作簡單使用溶劑低毒環保易回收再利用收率高成本低更適合工業化生產