在降脂治療乃至心血管病研究領域前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑剃劑的研發(fā)進展無疑是本年度內最值得關注的話題之一PCSK9可以增加LDL受體在肝細胞中的降解減少肝細胞表面的LDL受體數量從而提高LDL-C的生成率PCSK9抑制劑正是通過阻斷這一過程以全新的方式發(fā)揮強效降膽固醇作用此前已經完成的初步研究（如LAPLACE-2DESCARTESMENDEL-2RUTHERFORD-2GAUSS-2ODYSSEYLong-TermODYSSEYFHI和II以及ODYSSEYCOMBO等〉初步論證了PCSK9抑制劑的降膽固醇作用結果表明alirocumab可使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低39%至62%evolocumab使LDL-C降低47%至56%且其心血管系統安全性良好因而此類藥物的應用前景被廣泛看好

膽固醇理論認為膽固醇是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分沒有膽固醇就沒有動脈粥樣斑塊也就沒有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD包括冠心病缺血性卒中外周動脈疾病等）只要將膽固醇降至足夠低的水平就可以顯著降低ASCVD事件的發(fā)生率因此這一理論的核心觀點就是強調降膽固醇是防治ASCVD的核心策略雖然目前尚無關于PCSK9抑制劑的大型隨機化臨床試驗結果但基于對膽固醇理論的普追接受今年7月21日安進公司的Repatha（evolocumab）獲得歐盟批準上市7月24日賽諾菲公司的同類藥物Praluent（alirocumab）獲得美囯FDA批準上市FDA批準Praluent用于經過飲食控制與最大耐受劑量他汀治療后LDL-C仍不能達標的雜合子型家族性高膽固醇血癥或ASCVD的成年患者

目前最值得期待的是關于此類藥物的臨床終點試驗FOURIER研究可能將成為第一項針對PCSK9抑制劑的臨床終點試驗該研究采用雙盲多中心隨機化安慰劑對照設計旨在探討確診心血管病的患者在他汀治療基礎上加用Evolocumab治療的有效性與安全性其主要終點為首次發(fā)生心血管死亡心肌梗死因不穩(wěn)定性心絞痛住院卒中或冠狀動脈血運重建的時間樣本規(guī)模將超過20000例計劃隨訪時間為5年本研究已于2013年1月份啟動預期將于2018年2月份結束若本研究結果證實通過聯合應用PCSK9抑制劑與他汀可以較單用他汀進一步降低心血管終點事件的發(fā)生率將會為此類藥物的臨床廣泛應用奠定扎實的基礎

2015年11月17日歐洲心臟雜志（European Heart Journal）在線發(fā)表了Lipinski等人所完成的一項薈萃分析共納入17項隨機化對照臨床試驗涉及13083例受試者其中接受PCSK9抑制劑治療組患者8250例結果顯示與安慰劑組相比PCSK9抑制劑可使LDL-C降低57%使全因死亡率降低57%均達到統計學顯著性差異心血管死亡率和心血管事件發(fā)生率均有顯著的降低趨勢但未達到統計學顯著性然而該研究同時發(fā)現與安慰劑組相比PCSK9抑制劑治療可以顯著增高神經認知功能不良事件發(fā)生率（增高134%p=0.02）此項薈萃分析結論認為PCSK9抑制劑的降膽固醇作用以及臨床終點獲益是肯定的但其神經認知不良反應值得關注并需要大型隨機化臨床試驗進一步論證

2015年9月16日美囯動脈硬化血栓形成與血管生物委員會針對非他汀類降脂藥對心血管風險的影響發(fā)表聲明（Nonstatin Low-Density Lipoprotein-Lowering Therapy and Cardiovascular Risk Reduction-Statement From Council）該聲明對PCSK9抑制劑的應用前景表達了謹慎樂觀認為其降膽固醇作用肯定且短期安全性良好但此類藥物的確切臨床地位仍有待更多研究論證

現有研究結果為PCSK9抑制劑的臨床應用展示了良好前景本年度內關于此類藥物的諸多新信息進一步推動了其臨床應用但在獲取更多磽鑿的臨床研究證據之前他汀仍然是降膽固醇治療的主要藥物