11月以來CFDA頻頻發文先后就上市許可持有人制度試點方案化學藥品注冊分類改革工作方案生物等效性試驗備案管理規定以及普通口服固體參比之際選擇和指導原則等發布公告征求意見文件多次強調企業對于藥品質量的主體責任并以征求意見的形式歡迎企業參與政策推進

然而對于藥企來說如果自身對肩負責任理解不足如果銷售渠道被現有市場束縛如果審評審批理念溝通不足藥品審評審批制度改革乃至藥品質量的整體提升或將被迫進入僵局2012年出臺至今難產的132號文件就是一例

事件回顧

2012年11月8日SFDA下發關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監督管理的通知（[2012]132號）通知要求對生物制品偏酸偏堿及對ph敏感的注射劑應選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內表面耐水性為HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料

上述文件的出臺背景是臨床發現一些玻璃瓶裝注射劑會在有效期內出現脫片白點等情況可能會導致直接注入血液從而引發毛細血管堵塞肉芽腫等問題重者碎屑會嵌入腦部血管危及生命（代表產品如碳酸氫鈉注射劑等如下圖）不僅如此藥物活性也可能在有效期內失去活性（代表產品如氨茶堿注射劑等）給公眾用藥帶來隱患

圖說急救時刻隨著液體藥品輸入血管的還有玻璃碎屑圖為用于治療酸中毒的急救藥品碳酸氫鈉注射劑普通鈉鈣玻璃瓶裝碳酸氫鈉注射液在出廠3個月后即會出現碎屑顆粒6個月后碎屑肉眼可見

同一年北京市藥監局抽樣111個批次的注射劑藥用玻璃包材發現（玻璃藥包材的）化學穩定性有待進一步關注少數玻璃包材內表面耐水性121℃顆粒法耐水性等檢驗數據接近標準的臨界值少數玻璃安瓿的折斷力檢驗結果接近標準臨界存在質量隱患部分藥包材生產使用單位的質量意識較差質量管理水平有待提高

然而抽檢數據不合格產品名單以及相應的懲罰措施均未予披露只提到邀請國家藥品審評中心的專家為北京藥品生產企業開展了注射劑與藥包材相容性研究技術指導原則的相關培訓受到企業好評

據藥化注冊司楊勝介紹132號文件并未給企業設置政策緩沖器其原因是在于通知中明確發現藥用玻璃生產發生原料處方工藝等變更時應重新進行藥品與藥用玻璃的相容性驗證購入每批藥用玻璃包裝后應按標準進行檢驗符合國家標準規定后方可批準使用

不過與其配套的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》自2012年7月試行9月正式文件發布之后按照此方式開展評價的品種多為新注冊產品已上市品種開展評價的企業寥寥無幾

三年過去因注射劑包裝材料出現問題而爆出的新聞仍不鮮見

2015年7月廣西柳州市食品藥品監督管理局發現由柳州醫藥銷售浙江瑞新藥業生產的鹽酸多巴酚丁胺注射液含有玻璃碎屑產品被認定為劣藥企業被處以沒收違法銷售的藥品和違法所得的行政處罰

2015年10月成都市食藥監局處罰修正藥業其原因是使用不合格藥包材低硼硅玻璃管制口服液體瓶

值得關注的是上述兩家被處以的罰款均金額較小（語自柳州醫藥董秘）根據《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》對使用不合格藥包材的（食品）藥品監督管理部門應當責令停止使用并處1萬元以上3萬元以下的罰款已包裝藥品的藥包材應當立即收回并由（食品）藥品監督管理部門監督處理

一位業內人士評論稱監管上的立場不清（比如游離在‘促進行業發展’和‘保障公眾安全’之間）和懲處措施過輕很容易帶來企業認知上的錯覺選擇更適合的藥包材（也包括證明包材與藥物相容性）并非必然之舉特別是在商業利益會受到強烈沖擊時

商業利益的沖擊

一盒（十支）維生素C注射液總共才兩塊錢如果換成中硼玻璃每支成本提高6~8分錢這個成本的提升不是每個企業都能承擔得起的藥價一降再降企業要么就賠錢或者不賺錢維持市場要么就不再生產了康乃爾藥業總經理吳思丹給E藥經理人記者算了這樣一筆賬

中硼玻璃（中性硼硅玻璃）是指氧化硼含量在8%~12%的一種玻璃其藥用品種通常經過抗老化抗水耐堿耐酸耐腐蝕等性能測定廣泛應用于發達國家甚至印度是較為成熟的包裝材料之一（另一種可用于注射液的藥用包材為塑料塑料成品的價格與中硼玻璃相近略低）

與之同類前述容易產生脫片白點的玻璃制品通常為鈉鈣玻璃或低硼玻璃后者氧化硼含量通常在6.5%左右是中國特有的藥用玻璃種類上述兩種玻璃在高溫或者盛放強pH溶液時穩定性較差可能會出現可見異物或降低藥品療效

來自中國醫藥包裝協會的數據顯示2010年我國采用玻璃包裝的水針制劑粉針制劑凍干制劑血液制劑和生物疫苗的總用量約620億支其中約125億支是模制抗生素瓶約500億支是管制抗生素瓶和安瓿需要耗用玻璃管約22萬噸其中急需更換為I類耐水玻璃的呈堿性注射劑水針血液制品生物疫苗凍干制劑對pH值敏感的粉針制劑約占20%約120億支

山東方明藥業總經理趙亭分析稱中國95%的玻璃注射劑采用低硼硅玻璃或鈉鈣玻璃而臨床上95%的小容量注射劑每支價格也就一至兩毛錢如果換用中硼硅玻璃成本基本要翻一倍鑒于小容量注射劑的生產廠家非常多競爭非常激烈除非在藥品招投標方面給予認定讓（使用中硼硅的注射劑）在市場準入獲得價格優勢否則注射劑質量無法確保具體建議是可以分步推進比如先規定pH值在一定范圍內的制劑先換一批招標部門也可以按照相同價格招標然后給予使用中硼玻璃的企業每支一定比例的加價權利

鼓勵醫院與藥品生產企業直接結算藥品貨款藥品生產企業與配送企業結算配送費用的國發辦7號文（《關于完善公立醫院藥品集中采購工作的指導意見》）或將給上述加價方式帶來更大的自由度但企業究竟如何實現訴求至今仍成謎而在國家控制醫保費用支出的前提下如何說明更貴的包材能夠帶來更大的收益也是擺在包材企業面前的一道難題

一個可以控制的變量是對于藥用包材企業來說規模化生產可以顯著降低企業的應用成本仍以中硼玻璃為例據滄州四星玻璃公司副總羅來平介紹規模化生產可以顯著降低中硼玻璃的應用成本在產量10萬噸和產量1萬噸的不同前提下每噸玻璃的成本價格可差3000元

目前國外中硼玻璃的主要生產企業為德國肖特每噸價格約在兩萬五千元國內中硼玻璃的主要生產企業有滄州四星山東力諾和山東藥玻等其中四星玻璃年產約3萬噸為國內最大

誰做變更誰來評估?

另一個制約藥企更換藥品包材的原因是企業與藥監機構在審評審批理念上的溝通不足

比如將鈉鈣玻璃轉化中硼玻璃這種情況是否可以省去相容性試驗?注射劑包材變更材料在國家局審評速度過慢能否能夠下放省局?最新關聯審評對包材企業變更程序有何影響?所謂DMF到底是一種制度還是一種格式?如何監控確保藥用包材供應商長期的產品質量?

事實上中國醫藥包裝協會等行業協會已經為雙方溝通鋪墊了對話基礎在河北滄州舉行的藥品包裝對藥品質量及市場影響研討會上副秘書長高用華介紹了美國監管機構對藥品包裝材料的要求和標準以及制藥企業審計供應商的要點與方法并建議

在最新藥品審評審批制度改革的當下企業應盡早動手深入了解包材的特性和生產過程開展可提取物質研究和相容性選擇與特定藥品相適合（1對1）的包裝在符合國家強制標準的基礎上制定適合的協議（合同）標準（參照中國藥典YBBISO及協會標準）與供應商充分溝通做好變更處理保證持續獲得負責質量要求的產品