近期發表在Therapeutic Advances in Medical Oncology上的一篇綜述重點關注了處于臨床研究階段的治療非小細胞肺癌的新一代ALK抑制劑的分子和臨床特征

ALKROS1和MET的小分子抑制劑克唑替尼徹底改變了攜帶ALK（間變性淋巴瘤激酶）染色體重組的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療不幸的是大部分的患者在治療后的12個月內會發生疾病進展這是由于大部分的患者會對克唑替尼產生耐藥性并發生獲得性耐藥突變很多耐藥突變在克唑替尼獲批之前就已經有報告這一批準促使了針對克唑替尼耐藥的NSCLC的二代ALK抑制劑的快速發展在最近幾年治療效果好且毒性低的新ALK抑制劑不斷涌現色瑞替尼（LDK378）alectinib（RG7853/AF-802/RO5424802/CH5424802）brigatinib（AP26113）entrectinib（RXDX-101, NMS-E628）PF-06463922ASP3026TSR-011X-376/X-396和CEP-28122/CEP-37440此外HSP90（90 kDa熱休克蛋白）抑制劑也在ALK陽性的NSCLC患者中顯示出臨床活性

克唑替尼已經成為了ALK陽性NSCLC患者的治療參照也是攜帶MET擴增和ROS1基因異常腫瘤患者的很有希望的治療方法不幸的是很多患者在治療的第一年里就產生了獲得性耐藥導致克唑替尼在發生中樞神經系統轉移的患者中的療效十分有限目前急需克服患者對ALK抑制劑的固有耐藥和獲得性耐藥目前幾個二代ALK抑制劑在各期臨床試驗中顯示出了對發生中樞神經系統轉移的克唑替尼耐藥的患者的治療活性不過對這些新抑制劑的耐藥性也有報道

目前科學研究和腫瘤社區面臨的最大不確定性就是ALK抑制劑的使用順序應該是怎樣克唑替尼應該成為一線靶向治療二代抑制劑應該留到隨后的治療還是最開始應該使用更強的ALK抑制劑來獲得更好的效果和更長的緩解時間為了找到這些問題的答案在未經克唑替尼治療的患者中正在進行色瑞替尼（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01828099）和alectinib（ClinicalTrials.gov identifier: NCT02075840）的臨床試驗不過還需要關于藥物使用順序的其他策略的研究來幫助我們在不久的將來為ALK陽性NSCLC患者選擇最好的治療次序

最近幾年免疫治療徹底改變了癌癥治療到目前為止肺癌被認為是一種免疫原性很弱的惡性腫瘤最近的研究顯示肺癌可作為以免疫為基礎的新的治療靶標令人振奮（Brahmer and Pardoll2013）一種PD-1抑制劑Nivolumab在2015年3月被FDA批準用于治療化療失敗的鱗性NSCLC患者CheckMate 057試驗顯示對于經治的非鱗性NSCLC患者Nivolumab顯示出比標準治療（docetaxel）更優的治療效果（Paz-Ares et al. 2015）FDA同時認定該藥為這類患者的突破性療法以激活免疫細胞的CTLA-4檢查點為靶點的伊匹單抗是首個能延長轉移性黑色素瘤患者生存的治療藥物它在2011年獲批用于轉移性黑色素瘤依據II臨床試驗的良好結果現在該藥正在NSCLC患者中進行III期臨床試驗（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01285609）免疫檢查點抑制劑和ALK抑制劑的聯合治療可能會提高對克唑替尼耐藥的NSCLC患者的治療效果在這種背景下兩項早期臨床試驗正在進行一項臨床試驗時評估ceritinib和nivolumab聯合治療在未經治的ALK陽性NSCLC患者中的安全性和療效（ClinicalTrials. gov identifier: NCT02393625）另一項試驗是改進的伊匹單抗聯合依據患者ALK重排或EGFR突變情況而分層的突變特異性靶向治療（克唑替尼或厄洛替尼）的Ⅰ期臨床試驗（ClinicalTrials.gov identifier: NCT01998126）