腫瘤生長時組織中的癌變細胞將加快能量吸收過程以支持腫瘤快速生長這個過程叫細胞的自我吞噬細胞常常利用此過程來回收受損的細胞器和蛋白而癌細胞也借此來滿足它們對能量和代謝不斷增長的需求

索爾克研究所（Salk Institute）和桑福德伯翰醫學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery InstituteSBP）的科學家們研發出一種新型藥物它能防止癌細胞的自我吞噬這項成果于2015年6月25日發表于 Molecular Cell上該項研究發現了一種小分子藥物它能阻止細胞自我吞噬第一步的發生并有效地切斷癌細胞賴以生存的回收養分

本論文作者之一索爾克研究所分子和細胞生物學實驗室教授霍華德休斯醫學研究所（Howard Hughes Medical Institute）早期職業科學家Reuben Shaw說這一發現為治療腫瘤提供了一個新策略該抑制劑與靶向癌癥治療相結合將有著極其廣闊的應用前景

除了腫瘤之外細胞自我吞噬還會引發感染性疾病神經退行性病變以及心臟疾病2011年發表于Science的一項研究中Shaw和他的團隊發現了缺少養分的細胞如何激活引發細胞自我吞噬的主要分子種叫做ULK1的酶

因為抑制ULK1的活性可能會消滅某些類型的癌癥通過阻斷循環過程產生的主要能量供給可以抑制ULK1的活性Shaw領導的研究團隊與其他科研人員希望能找到一種ULK1的抑制劑在活細胞中只有少量的這類抑制劑產生預期的抑制效果Shaw的小組花了一年多的時間來研究ULK1的作用機制并找到了許多新方法來篩選該酶在細胞中的功能

在Shaw遇到了這篇文章的另外一位作者桑福德伯翰醫學研究所美國國家癌癥研究所指定的癌癥研究中心（NCI-Designated Cancer Center）的教授Nicholas Cosford時這項研究有了關鍵性的突破Cosford使用醫學化學和化學生物學的方法對ULK1進行了研究并通過合理設計得到了一些有應用潛能的先導化合物這兩個實驗室的研究員對上百種潛在的ULK1抑制分子進行篩選最后縮小了范圍直至剩下一個最有應用潛能的抑制分子

Cosford認為該項目成功的關鍵在于他們自身對化合物很了解同時Reuben對細胞自我吞噬過程中最基礎的生物學過程也進行了深入研究這使他們發現了一種能抑制腫瘤細胞中ULK1酶活性的試劑該項目的另外一個挑戰在于需要找到一種選擇性靶向ULK1酶的分子并保證其不會影響正常細胞的生理活動他們的研究工作為治療抗藥性癌癥的新藥研發打下了基礎人們通過抑制主要的癌細胞存活生理過程就能治療抗藥性癌癥

該項研究的成果是他們研發出了一種叫做SBI-0206965的高度選擇性藥物它已成功地殺死了很多種癌細胞包括人源和鼠源的肺癌細胞以及人源的腦瘤細胞之前人們就證實其中有些腫瘤細胞尤其依賴細胞回收的養分生存

有趣的是有些抗癌藥物（如mTOR抑制劑）能阻斷癌細胞吸收養分從而進一步激活細胞的回收過程這使癌細胞的生存更加依賴于養分回收的過程例如雷帕霉素（Rapamycin）能有效抑制細胞的增殖和分裂作為對此的回應細胞轉向激活ULK1酶活性以進入養分回收模式這樣就能解釋為何有些腫瘤細胞在治療結束后似乎并不是像人們預想中的死亡而是進入一種休眠狀態同時這些癌細胞抗藥性也就增強了

該研究的主要作者之一索爾克研究所中Shaw實驗室的博士后Matthew Chun說抑制腫瘤細胞中ULK1的活性能擊潰腫瘤細胞存活的最后防線并提高現有抗癌治療的療效

事實上mTOR抑制劑與SBI-0206965一起使用可明顯提高療效對肺癌細胞的殺滅效果比單獨使用其中任何一種藥物要好兩到三倍

為治療癌癥以前人們也嘗試過對腫瘤細胞的自噬途徑進行給藥但只有那種靶向溶酶體（lysosome）這一參與細胞自噬過程最后階段的細胞器的藥物能很好地抑制細胞養分回收盡管溶酶體靶向治療已經進入了早期臨床試驗但它們不僅影響細胞自噬還會抑制溶酶體的其它功能所以這些療法可能會有額外的副作用

相同濃度的溶酶體藥物氯喹（chloroquine瘧疾特效藥的一種譯審注）和SBI-0206965相比在與mTOR抑制劑一起用藥時SBI-0206965比氯喹能更有效地殺滅死癌細胞

研究組目前正在小鼠腫瘤模型中對該藥物進行藥效檢測索爾克研究所的美國國家癌癥研究所指定的癌癥研究中心副主任Shaw說下一步將要檢測這一藥物治療其他類型腫瘤的療效以及與其他藥物聯合治療的效果同時這一發現為研究者抑制和衡量細胞回收循環過程提供了一種新研究工具