BTK抑制劑治療套細胞淋巴瘤的研究進展
套細胞淋巴瘤（MCL）是一種惡性程度高病理組織學形態多樣預后不良的非霍奇金淋巴瘤（NHL）其中位年齡在60歲以上男性多見臨床診斷時大部分已處于中晚期雖然MCL患者對一線治療有效但大多數患者易復發預后差且目前沒有標準的治療方案依魯替尼（ibrutinib）是高效口服的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑其作為單藥治療在MCL患者中顯示極大的活性且不良反應輕微給MCL患者的預后帶來新的希望甚至可能改變MCL的治療模式以下就BTK抑制劑在MCL治療中的研究進展作一綜述
一BTK抑制劑在MCL中的應用
近年來隨著對MCL的病理及發病機制的深入認識一些新的靶向治療藥物在體內外研究中顯示出抗MCL細胞的作用臨床上新的靶向治療藥物也逐漸出現其中最具有吸引力的藥物就是依魯替尼一種BTK抑制劑
1依魯替尼的作用機制
依魯替尼是一個高效高選擇性的小分子BTK抑制劑它主要結合在BTK活性位點Cys-481上抑制Tyr-223自身磷酸化使BTK不能完全活化影響其功能的正常進行BTK在MCL中高表達依魯替尼主要通過抑制BTK活性發揮作用同時可減少抗凋亡蛋白BCL-2BCL-xlMcl-l的表達共同誘導細胞凋亡最近研究顯示依魯替尼可以增加MCL患者外周血CD19+CD5+降低Ki-67pERKCD38CXCR4數量減少趨化因子pBTKpPLCr2pATK及細胞因子ni-10CCL3CCL4TNF的分泌抑制趨化因子CXCIJ2CXCL13的粘附及遷移暡最近一項體外試驗也顯示BCR抑制劑通過降低自分泌因子TNF等分泌抑制MCL細胞與人骨髓基質細胞的粘附上述機制各自發揮作用共同阻礙MCL細胞生長促進其凋亡
2依魯替尼的藥代動力學
依魯替尼口服利用度高廣泛分布于各個組織服用1?2h達到最大濃度被快速吸收和清除半衰期僅2?3h可共價結合BTK至少24h依魯替尼濃度呈劑量和時間依賴性熒光探針技術確定了能占據95%BTK結合位點的有效劑量為每天2.5mg/kg而當劑量遞增至每天12.5mg/kg時仍未達到最大耐受劑量安全范圍較廣而依魯替尼在血漿中短暫存在后迅速被清除限制了脫靶后的效應時間這可能就解釋了目前為止依魯替尼仍具有較高安全性的原因依魯替尼主要經過肝臟CYP3A代謝CYP3A抑制劑可能會影響其在人體中的濃度應避免與強的CYP3A抑制劑合用如果2種藥物必須使用時應適當減少依魯替尼的劑量
3依魯替尼的臨床有效性
單藥依魯替尼Ⅰ期臨床試驗
美國Advani等首先發起了依魯替尼在MCL患者中的Ⅰ期臨床試驗共56例參與者包括難治易復發的NHL[MCL彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBLC）濾泡性淋巴瘤（FL）邊緣區淋巴瘤（MZL）慢性淋巴細胞白血病（CLL/SLL）及Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）]試驗分為2種方式開始一種是每天分別給予口服依魯替尼1.25 mg2.5 mg5 mg8.3 mg和12.5 mg/kg28d為1個給藥周期隨后7d為間歇期循環復始另一種是每日8.3 mg/kg或560 mg依魯替尼持續給藥直至疾病進展或不能耐受結果顯示BTK抑制劑依魯替尼對多種B細胞NHL均有抗腫瘤效果CLL/SLLFLDLBLCMZLWM的緩解率分別為69%38%29%25%75%特別是對于MCL患者療效顯著共9例MCL患者中7例獲得緩解達到了78%的總反應率其中3例達到完全緩解同時該試驗還確定了依魯替尼560 mg/d口服是未來進一步研究NHL的有效劑量治療過程中僅出現2例劑量限制性毒性其中1例為超敏反應1例為中性粒細胞減少最常見的不良反應為腹瀉惡心嘔吐食欲下降肌痛咳嗽水腫等Ⅰ/Ⅱ級不良反應大多為自限性的Ⅲ/Ⅳ級不良反應少見且與劑量相關性不大未觀察到累積毒性
單藥依魯替尼Ⅱ期臨床試驗
基于Ⅰ期臨床試驗結果美國MD安德森癌癥中心牽頭的一項多中心非隨機開放的Ⅱ期臨床試驗積極開展納入111例難治易復發的MCL患者中位年齡68歲平均接受過3次化療77%的患者Ann Arkr分期為Ⅳ期89%的患者接受過利妥昔單抗治療試驗按先前是否接受過硼替佐米治療分為2組（48例 vs 63例）治療均給予依魯替尼560 mg/d口服28 d為1個療程直至疾病進展或不能耐受結果顯示總反應率可達68%完全緩解率為21%估計的中位無進展生存期為13.9個月中位開始起效時間為1.9個月中位持續緩解時間達17.5個月患者的18個月總生存率為58%且隨著治療時間的延長（3.8個月 vs 1.3個月）對依魯替尼的反應率也相應提高（總反應率從69%提高到74.5%完全緩解率從16%提高到35.3%）前期是否使用硼替佐米治療方案及疾病特征等因素并不影響反應率可見針對難治復發性MCL依魯替尼不僅耐受良好還可達到持續反應獲得較高的總反應率本試驗不良反應與I期試驗相似主要表現為Ⅰ/Ⅱ級的非血液系統毒性表現為腹瀉乏力惡心外周水腫呼吸困難便秘上呼吸道感染等肺炎是最常見的感染將近19%的患者發生了Ⅰ/Ⅱ級血液系統不良反應Ⅲ/Ⅳ級血液系統不良反應并不多見主要為中性粒細胞缺乏貧血及血小板減少4例出現硬膜下血腫均與外傷或服用拜阿司匹林華法林相關
總之單藥依魯替尼治療難治復發MCL患者顯示了持久而積極的效應同時不良反應小基于以上研究結果在2013年11月FDA批準依魯替尼作為治療至少接受1次化療的難治/復發的MCL的一項突破性藥物
依魯替尼聯合化療
受到依魯替尼單藥在難治復發MCL患者的突出作用的啟示依魯替尼與傳統藥物的聯合治療及其對初治MCL患者的療效評估試驗也逐漸展開Blum等進行了依魯替尼聯合R-B（利妥昔單抗R苯達莫斯汀B）治療NHL（DIBCLMCLFL）的非盲單組的Ⅰ期臨床試驗共11例患者在標準R-B方案的基礎上給予280 mg/d560 mg/d依魯替尼28d為1個療程6個循環后對于有治療反應者繼續單藥依魯替尼治療亞組分析時共3例MCL患者中2例達完全緩解1例達部分緩解總反應率為100%最常見的不良反應是64%的患者出現嚴重的淋巴細胞減少但這與r-b的Ⅲ期臨床試驗中見到的74%的Ⅲ/Ⅳ級淋巴細胞減少相似因此依魯替尼的使用并未增加R-B治療方案的毒性安全性較高
最近Maddocks等報道了Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗最新數據目前包括的17例MCL患者其中5例為初治患者總有效率為94%完全緩解率可達74%不良反應主要為淋巴細胞減少中性粒細胞減少血小板減少及皮疹并推薦依魯替尼與R-B聯合方案中的使用劑量為560 mg/d一項開放非隨機Ⅰb期臨床試驗評估了依魯替尼聯合傳統R-CHOP（利妥昔單抗R環磷酰胺CTX阿霉素ADM長春新堿VCR潑尼松PDN）方案的有效性試驗分2個階段第一階段包括17例初治NHL（DLBCLMCLFL）患者其中5例MCL患者在標準劑量的R-CHOP治療劑量下分別給予280 mg420 mg560 mg遞增劑量的依魯替尼口服第二階段為16例初治DLBCL患者分別給予標量R-CHOP及560 mg/d的依魯替尼21d為1個周期結果顯示總有效率為91%完全緩解率為70%亞組分析中DLBCL有效率為100%最常見的Ⅲ級以上不良反應為中性粒細胞減少血小板減少發熱性中性粒細胞減少及貧血之前研究均有報道該試驗還顯示長春新堿與依魯替尼并沒有影響彼此的藥代動力學試驗未達到最大耐受劑量依魯替尼560 mg可以占據90%以上BTK位點且依魯替尼的加入沒有增加原方案的毒性試驗耐受良好95%的患者（其中100%的DLBCL患者）完成了6個療程的治療推薦R-CHOP聯合用藥的依魯替尼的劑量為560 mg/d基于此R-CHOP中加入依魯替尼耐受性良好成為第55屆美國血液學年會報道的亮點之一
基于上述依魯替尼單藥及聯合治療方案的有效性及可耐受性目前對于依魯替尼單藥長期安全性及有效性的Ⅲb期臨床試驗依魯替尼聯合R-B的Ⅲ期臨床試驗依魯替尼聯合利妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗單藥依魯替尼與替西羅莫司的Ⅲ期對照試驗等均在籌備或進行當中
二新的BTK抑制劑
ONO-4059是一個口服不可逆的BTK抑制劑可以結合Cys-481阻止BTK的Y223位點上自身磷酸化在B細胞惡性腫瘤中顯示了良好的活性其臨床試驗前期結果發表于2013美國血液學年會上2例患者中包括7例難治易復發MCL患者顯示總有效率為43%該試驗提示單藥ONO-4059對難治/復發的NHI.有良好活性
CC-292是另一個新的共價的不可逆的BTK抑制劑可特異性的結合BTK蛋白以極低濃度誘導BTK及PIC2磷酸化第1個人體試驗確定了2mg/kg的CC-292的使用量目前正在進行其在血液惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗其臨床療效仍需進一步評估
HM-71224也是一種口服的小分子BTK抑制劑目前已納入Ⅰ期臨床試驗在韓國及荷蘭志愿者中評估其藥效動力學安全性及耐受性等其他新的BTK抑制劑如GDC-0834CGI-560CGI-1746CNX-774LFM-A13等藥物的研究也在進行中盡管大部分新的BTK抑制劑尚未在MCL中應用但他們在其他炎癥免疫性疾病及惡性淋巴瘤中顯示了一定的有效性隨著研究的繼續新的BTK抑制劑治療MCL也成為可能
三結論及展望
MCL難治易復發大部分患者為老年人不易耐受傳統化療毒性新興的BTK抑制劑依魯替尼通過不可逆地與BTK的ATP結合區域Cys-481相結合抑制BCR信號轉導已經成為治療包括MCL在內的B細胞惡性腫瘤的一個新靶點該藥物服用方便有效率高患者耐受性好不良反應發生率低其靶向治療效果給患者帶來極大的鼓舞特別是FDA對依魯替尼治療難治復發的MCL患者的批準具有里程碑的意義然而現有的臨床試驗研究數據較少規模小追蹤時間短尚需更多的大型隨機臨床試驗進一步監測依魯替尼的療效持續時間耐藥性及遠期不良反應疾病類型轉化風險等或許不遠的將來依魯替尼單藥或新的聯合治療方案會使這一困擾老年患者的難治性疾病得到更深更持久的緩解隨著試驗的繼續也許會迅速建立以依魯替尼為基礎的治療方案應對這一類疾病從而接觸目前的治療瓶頸給MCL甚至更多的B細胞惡性疾病帶來光明
