特發(fā)性肺纖維化IPF是一種常見的特發(fā)彌漫性肺纖維化疾病,是慢性非腫瘤呼吸系統(tǒng)疾病中預(yù)后最差的一種疾病其主要癥狀是進(jìn)展性呼吸困難和肺功能不可逆損害許多患者以漸進(jìn)性呼吸急促,軀體殘疾,急性惡化為發(fā)病特征,確診數(shù)年內(nèi)患者就可能會(huì)死亡,死亡率甚至高于許多癌癥很顯然,改善呼吸質(zhì)量,提高存活期是目前此病的主要治療目標(biāo)也是相關(guān)新藥開發(fā)需要考慮的問題

目前,對特發(fā)性肺纖維化的治療主要采用姑息療法過去的10年里,有許多相關(guān)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)如免疫調(diào)節(jié)劑干擾素-g,但結(jié)果都令人失望最近的研究開始關(guān)注具有抗纖維化作用的藥物今年2月,歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)的吡非尼酮pirfenidone,Esbriet,Intermune就因具有抗纖維化作用而被用于治療特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化病理特征是各種原因所導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞損傷和不正常的組織修復(fù),從而導(dǎo)致肺纖維化吡非尼酮所具有的抗纖維化和抗炎作用,可降低成纖維細(xì)胞增殖以及與纖維化有關(guān)的蛋白和細(xì)胞因子生成,同時(shí)還會(huì)增加細(xì)胞外基質(zhì)生物合成和聚集,對細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β作出反應(yīng)

PIPF-004和PIPF-006是針對吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化而開展的國際多中心隨機(jī)雙盲和安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)在PIPF-004研究中,患者以2:1:2的比例,分別每天服用吡非尼酮2403mg 174例1197mg 87例和安慰劑174例在PIPF-006研究中,患者以1:1的比例分別每天服用吡非尼酮2403mg171例和安慰劑173例2項(xiàng)研究的主要觀察終點(diǎn)都是在72周時(shí)觀測患者最大肺活量FVC占預(yù)計(jì)值的百分比,次級終點(diǎn)包括絕對FVC,無進(jìn)展存活期和6分鐘步行試驗(yàn)

PIPF-004研究結(jié)果顯示:在患者治療72周時(shí)的FVC占預(yù)計(jì)值百分比上,吡非尼酮組比安慰劑組顯著改善,其中2403mg組患者下降8.0%,安慰劑組下降12.4%;FVC占預(yù)計(jì)值的百分比下降≥10%是預(yù)測特發(fā)性肺纖維化死亡率風(fēng)險(xiǎn)的臨界值,2403mg組和安慰劑組患者達(dá)到這一數(shù)值的比例分別為20%和35%

PIPF-006研究結(jié)果顯示:在患者治療72周時(shí)的FVC占預(yù)計(jì)值百分比上,吡非尼酮2403mg組與安慰劑組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,不過,治療24周36周和48周時(shí),吡非尼酮可延緩患者FVC占預(yù)計(jì)值的百分比的下降趨勢;治療72周時(shí),吡非尼酮組和安慰劑組FVC占預(yù)計(jì)值的百分比下降≥10%的患者比例分別為23%和27%

在PIPF-006研究中,治療72周時(shí)吡非尼酮組6分鐘步行試驗(yàn)距離明顯比安慰劑下降得少,不過在PIPF-004 研究中并沒有觀察到類似結(jié)果

目前,針對此藥治療輕中度特發(fā)性肺纖維化患者的更進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究正在美國進(jìn)行