免疫檢查點抑制劑全球研發線匯總
免疫檢查點控制共刺激和共抑制信號的平衡而共刺激和共抑制信號在維持自身耐受和調節T細胞應答的幅值與持續時間方面具有重要作用兩個主要的免疫檢查點分子細胞毒性T淋巴細胞蛋白4CTLA4和程序性細胞死亡的蛋白1PD1是具有細胞毒性的T細胞激活的負調節因子
目前的治療藥物
目前全球三只免疫檢查點抑制劑已獲批準上市易普利姆瑪Yervoy百時美施貴寶nivolumabOpdivo百時美施貴寶/小野藥品和pembrolizumabKeytruda默沙東適應癥皆為惡性黑色素瘤單克隆CTLA4-特異性抗體易普利姆瑪于2011年獲得美國食品藥品管理局FDA上市批準對于不能手術切除或轉移性惡性黑色素瘤具有良好的治療效果從1861例患者臨床試驗匯總的數據分析表明3年和7年總生存率分別為22%和17%然而在其獲得批準的臨床研究中有效率較低11%3/4級不良事件發生率較高46%免疫相關為15%
PD1特異性單克隆抗體nivolumab成為了第一個獲批的新型免疫檢查點抑制劑2014年7月在日本獲批用于治療惡性黑色素瘤主要是基于Ⅱ期臨床試驗數據優先審查的基礎上已公布的Ⅲ期臨床試驗數據顯示nivolumab治療轉移性黑色素瘤的有效率為32%其中95%患者對藥物治療具有持續反應nivolumab相關3/4級不良事件較低9%在2014年9月nivolumab向FDA提交了生物制品許可申請BLA用于治療既往接受過治療的晚期惡性黑色素瘤患者FDA授予nivolumab的優先審查狀態審評截止日期定為2015年3月30日該藥還獲得了突破性療法指定BTD歐洲藥品管理局EMA對于nivolumab治療中晚期惡性黑色素瘤上市許可申請也授予加速審查
在2014年9月pembrolizumab以領先PDUFA日期近兩個月時間加速獲得FDA批準用于晚期不能切除的惡性黑色素瘤該藥在2013年4月被授予BTD狀態在首次人體試驗后短短3年半的時間pembrolizumab就成為第一個登陸美國市場的抗PD1藥物基于Ⅰ期的數據pembrolizumab推薦此前接受易普利姆瑪和BRAF突變陽性接受BRAF抑制劑的患者使用與nivolumab類似pembrolizumab有效率較高24%并且患者治療持久性良好86%的患者對藥物具有持續反應最常見的不良反應為乏力7%貧血5%和呼吸困難2%
新藥研發競爭激烈
nivolumab治療非小細胞肺癌NSCLC頭頸部鱗狀細胞癌SCCHN腎細胞癌RCC和膠質母細胞瘤pembrolizumab治療非小細胞肺癌頭頸部鱗狀細胞和膀胱尿路上皮癌癥都處于Ⅲ期臨床試驗中
nivolumab有望成為第一個獲得批準治療非小細胞肺癌的抗PD1藥物在Ⅰ期研究中nivolumab治療嚴重預處理的轉移性非小細胞肺癌患者的有效率為24%中位總生存期為14.9個月2014年5月百時美施貴寶向FDA提交了nivolumab作為鱗狀細胞非小細胞肺癌三線治療藥物的滾動申報在2014年9月EMA接受nivolumab治療非小細胞肺癌上市授權申請的審查
對于pembrolizumabⅠ期數據顯示該藥治療嚴重預處理的轉移性非小細胞肺癌患者的有效率為21%中位總生存期為12個月pembrolizumab對于程序性細胞死亡配體1PDL1陽性的有效率明顯高于PDL1陰性患者 23% vs.9%Ib期試驗中pembrolizumab對PDL1陽性晚期胃癌患者還展示出了令人鼓舞的有效率31%3-5級治療相關的不良事件少于1%
此外正在開發的PD1抑制劑還包括pidilizumabCureTech治療實體瘤和血液學惡性腫瘤處于Ⅱ期臨床試驗中MEDI0680阿斯利康治療多種實體腫瘤研究處于Ⅰ期臨床試驗中
靶向于PDL1的兩種治療非小細胞肺癌藥物目前也進入Ⅲ期臨床試驗階段包括MEDI4736阿斯利康和MPDL3280A羅氏/基因泰克表1這些新藥治療其他實體瘤適應癥包括頭頸部鱗狀細胞癌和尿路上皮膀胱癌的研究處于早期階段的試驗中
MPDL3280A治療非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗數據是極具有希望的有效率為23%MPDL3280A對于中度至重度PDL1表達患者的有效率更是可以達到46%而對PDL1陰性患者的有效率大約為15%2014年5月MPDL3280A被FDA授予治療膀胱癌BTD狀態在Ⅰ期研究中該藥對PDL1陽性預處理轉移性尿路上皮膀胱癌患者有效率為43%PDL1陰性患者的有效率為11%
MEDI4736對于局部晚期不能手術切除的3期非小細胞肺癌的研究處于Ⅲ期臨床試驗階段MEDI4736對非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌初步的Ⅰ期研究療效數據令人鼓舞療效持久性良好
其他還有一些免疫檢查點抑制劑處于早期臨床試驗如表1值得關注的是眾多的免疫檢查點抑制劑開發者在開發新的作用靶點如LAG3淋巴細胞活化基因3蛋白KIR殺傷細胞免疫球蛋白樣受體IDO1吲哚胺23-雙加氧酶14-1BB腫瘤壞死因子受體超家族構件9和OX40腫瘤壞死因子受體超家族成員4
組合方法
檢查點抑制劑在內的多種藥物的組合正在試驗中包括雙免疫檢查點封鎖例如抗CTLA4與抗PD1或者檢查點抑制劑與血管生成抑制劑新型治療性疫苗及其他小分子靶向藥物例如BRAF或MEK抑制劑或化療藥物組合處于晚期階段的組合研究Ⅲ期是易普利姆瑪和nivolumab治療惡性黑色素瘤與腎細胞癌該組合Ⅰ期研究數據顯示對于不能手術切除或轉移的惡性黑色素瘤有效率為53%82%患者對治療具有持續作用然而該組合3/4級不良事件的發生率非常高63%而且該組合副作用的發生率較高成本可能更高
MEDI4736與抗CTLA4藥物tremelimumab阿斯利康組合治療頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅲ期研究計劃2014年底前啟動
市場潛力
免疫檢查點抑制劑市場預計將在2013～2020年經歷相當大的增長空間七大主要發達國家美國法國德國意大利西班牙英國和日本的市場將會從2013年大約10億美元增長到2020年70億美元年增長率33%圖1銷售增長主要受到預期進入市場的nivolumabpembrolizumabMPDL3280A和MEDI4736多個實體瘤新適應癥驅動在2022年抗PD1藥物包括nivolumab和pembrolizumab預計將占據最多的市場部分達到72%抗CTLA4劑和抗PDL1藥物預計將分別占20%和8%的免疫檢查點抑制劑市場份額nivolumab預計在2020年將產生約30億美元銷量包括作為單一治療劑和與易普利姆瑪組合
