GMP對原料藥生產(chǎn)裝備的要求

GMP是GoodManufacturingPractice意即良好的制作實(shí)施的意思目的是嚴(yán)格控制藥品的制作過程以保證藥品的質(zhì)量GMP對硬件軟件都有嚴(yán)格要求世界衛(wèi)生組織（WHO）及各工業(yè)發(fā)達(dá)國家都各有自己的版本以及驗(yàn)證規(guī)范在國外銷售藥品其制造者的藥品加工過程及設(shè)備和藥品的質(zhì)量一樣都要符合進(jìn)口國執(zhí)行的GMP版本并由進(jìn)口國派員核查原料藥裝備也是藥品生產(chǎn)的硬件同樣要求符合GMP標(biāo)準(zhǔn)

原料藥是指藥品在進(jìn)一步加工成針劑片劑膠囊等注射或口服劑型前的藥品主要成份原料藥包括化學(xué)合成藥物及生物化學(xué)制品等其主要成份含量雜質(zhì)含量等藥典均有明確規(guī)定為保證生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量不受加工過程的影響對有關(guān)生產(chǎn)裝備及過程需要有特殊的設(shè)施及要求以保證藥品在加工過程中這些裝備及設(shè)施不會帶來雜質(zhì)及污染由于藥品生產(chǎn)是嚴(yán)格按批生產(chǎn)及檢測的因此這些設(shè)備的大小是以按該工序處理一批物料的量為依據(jù)的這些設(shè)備除了要防止外界的微生物（雜菌）及其他雜菌混入反應(yīng)物料之中外還應(yīng)具備原位清洗（Cleaninplace簡稱CIP）原位滅菌（Sterilizationinplace簡稱SIP）的功能原位清洗是指設(shè)備不需移動或拆卸即可進(jìn)行有效清洗以防止一批物料或其他雜質(zhì)積存而進(jìn)入下一批原位滅菌則是在該設(shè)備清洗以后而這些設(shè)備的內(nèi)壁都必須光潔不存在凹陷結(jié)構(gòu)所有轉(zhuǎn)角要求圓弧過渡以利清洗滅菌所有進(jìn)入原料藥裝備有關(guān)的物料介質(zhì)都要求經(jīng)過凈化并達(dá)到有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

由于原料藥裝備品類較多各有特點(diǎn)為此分類敘述如下

1發(fā)酵罐

發(fā)酵罐多數(shù)用于抗菌素生產(chǎn)大型者容積可達(dá)100m3以上若干生物化學(xué)反應(yīng)過程也采用類似裝置但規(guī)模都小

對發(fā)酵罐來說其主要任務(wù)是完成培養(yǎng)發(fā)酵菌種要經(jīng)實(shí)驗(yàn)室斜面搖瓶培養(yǎng)后逐步經(jīng)種子罐中罐再移種至發(fā)酵罐因此要求在接種以前先對罐中的培養(yǎng)液進(jìn)行滅菌及冷卻至培養(yǎng)溫度同時用經(jīng)除菌的壓縮空氣保壓再將種子在無菌條件下輸入種子罐經(jīng)在種子罐培養(yǎng)結(jié)束再逐級移種擴(kuò)大在接種及移種過程要事先對所經(jīng)過的管道配置蒸汽滅菌的設(shè)施包括蒸汽引入及原管道中存留空氣的排出

對大容積發(fā)酵罐的培養(yǎng)液滅菌常采用連續(xù)滅菌法處理培養(yǎng)液配料攪勻以后用泵送入連續(xù)滅菌器經(jīng)過規(guī)定溫度壓力及停留時間以后進(jìn)入已經(jīng)滅菌的發(fā)酵罐中其溫度壓力及停留時間應(yīng)嚴(yán)格控制并經(jīng)滅菌驗(yàn)

對機(jī)械攪拌軸的軸封不得采用填料密封因?yàn)槊芊馓盍蠜]有徹底滅菌的條件而被磨損的填料有可能落入發(fā)酵罐中引起污染采用機(jī)械密封也應(yīng)注意對攪拌系統(tǒng)進(jìn)行平衡校正盡量減少軸的晃動密封面也應(yīng)有補(bǔ)償裝置來消除因晃動而引起的密封面受壓不均而造成泄漏

2反應(yīng)罐

在制藥行業(yè)特別是合成藥物的生產(chǎn)使用大量的化學(xué)反應(yīng)裝置其中多數(shù)是罐式反應(yīng)器也有連續(xù)式或連續(xù)分批相結(jié)合的型式在反應(yīng)設(shè)備中除了反應(yīng)過程有易污染物料進(jìn)入以外一般不需設(shè)置蒸汽滅菌設(shè)施如果有易污染物料進(jìn)入則應(yīng)參考發(fā)酵罐增設(shè)滅菌管道等設(shè)施而且進(jìn)入系統(tǒng)的物料需在進(jìn)入系統(tǒng)以前進(jìn)行滅菌或除菌

反應(yīng)罐的規(guī)模應(yīng)以容納一個批號物料為基準(zhǔn)考慮

反應(yīng)罐要求可以原位清洗

反應(yīng)罐所配備的攪拌系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)不同的反應(yīng)物系如液液液固氣液或氣液固配置有效的葉型及攪拌強(qiáng)度以保證反應(yīng)達(dá)到預(yù)期效果

反應(yīng)罐也應(yīng)根據(jù)反應(yīng)所需溫度變化配備加熱或冷卻系統(tǒng)

3萃取及浸取系統(tǒng)

萃取及浸取是把有效成份從液相或固相中用另一液相進(jìn)行混和接觸并重行分離使有效成份轉(zhuǎn)移的過程此類設(shè)備要求其設(shè)備本體及所附屬之管道不積存料液并可原位清洗對浸取設(shè)備還應(yīng)能在每批操作結(jié)束將被浸取固體物料全部排凈并能進(jìn)行原位清洗

4結(jié)晶

結(jié)晶在制藥過程中基本上都是原藥純化的工序要求結(jié)晶設(shè)備可原位清洗CIP及原位滅菌SIP結(jié)晶設(shè)備要求配備蒸汽進(jìn)出管道蒸汽進(jìn)入結(jié)晶設(shè)備以前要經(jīng)潔凈過濾以防鐵銹等雜物進(jìn)入其過濾介質(zhì)應(yīng)能耐受滅菌蒸汽的溫度其孔徑應(yīng)小于φ0.22μm結(jié)晶設(shè)備底部排料口與底部閥門之間不能有空間以防在此區(qū)域用攪拌不充分而形成不規(guī)格結(jié)晶甚至形成堵塞因此應(yīng)采用向上開啟的底閥

結(jié)晶罐的攪拌也應(yīng)配置合適的軸封軸封的磨損端面可能磨脫的顆粒應(yīng)利用結(jié)晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽此槽應(yīng)加設(shè)排泄通道可在清洗及滅菌時得以處理加以控制不使此類磨脫顆粒混入成品

攪拌葉輪及組合應(yīng)根據(jù)結(jié)晶工藝要求如顆粒度晶形等進(jìn)行對比選配在冷卻結(jié)晶過程中也注意葉輪的選用以防止晶體在器壁形成結(jié)晶層

在減壓結(jié)晶流程中要對增設(shè)的冷凝器凝液收集罐等同樣配備原位清洗及原位滅菌設(shè)施對復(fù)壓用壓縮空氣也須要在進(jìn)罐前經(jīng)潔凈過濾其引入管之滅菌與結(jié)晶罐同時進(jìn)行

5過濾

過濾是將液相和固相進(jìn)行分離的單元操作在原料藥生產(chǎn)中有廣泛的應(yīng)用根據(jù)所處不同的工序即要求潔凈的如成品的結(jié)晶等以及除此以外的過濾分別處理

在原料藥生產(chǎn)過程中有若干為濾除雜物或發(fā)酵液除菌絲的操作這些操作還沒有進(jìn)入潔凈處理階段因此除了雜菌類極易繁殖的場合以外不設(shè)原位滅菌功能而充分有效的原位清洗功能則都是必須的如發(fā)酵液過濾中用的鼓式過濾機(jī)或板框壓濾機(jī)等其工作空間以及過濾介質(zhì)在每批操作結(jié)束都必須進(jìn)行徹底清洗以防止菌類的繁殖

在進(jìn)入成品階段如在成品結(jié)晶以前其母液以及進(jìn)入結(jié)晶器的其他料液都必須進(jìn)行潔凈過濾其過濾介質(zhì)常為能耐受該操作溫度下孔徑<0.22μm的膜濾器該膜濾器在投入使用前應(yīng)通過蒸餾水沖刷器內(nèi)積存物并經(jīng)蒸汽滅菌再降至室溫在結(jié)晶完成以后結(jié)晶與母液的分離是由結(jié)晶過濾器完成的結(jié)晶過濾器在過濾晶體以前要經(jīng)過該器之原位清洗及原位滅菌該結(jié)晶過濾器所用的過濾介質(zhì)必須是能耐滅菌溫度的化學(xué)穩(wěn)定的不會脫落纖維或顆粒的該過濾介質(zhì)也要求不挾持結(jié)晶顆粒以避免這些顆粒混入下一批號的可能

原料藥生產(chǎn)中不少場合都要求將壓縮空氣熱空氣蒸餾水液態(tài)原料及原料藥溶液的無菌過濾等

對于這些不同物料不同狀態(tài)不同溫度的過濾都必須結(jié)合具體條件選用合適的過濾介質(zhì)以及過濾裝置的結(jié)構(gòu)來完成除菌除顆粒的操作這是過濾裝置也必須具備原位清洗原位滅菌的條件其過濾效果均應(yīng)作有效驗(yàn)證

6干燥

在原料藥生產(chǎn)中干燥也是常見的操作有中間體的干燥也有成品的干燥在干燥過程中都不能有外界灰塵微生物等雜質(zhì)侵入進(jìn)入系統(tǒng)的熱空氣料液等都必須經(jīng)過除菌過濾在無菌狀態(tài)所得的結(jié)晶在進(jìn)入干燥裝置時也應(yīng)保持潔凈分批干燥器的容積以能容納一個批號藥物正常運(yùn)轉(zhuǎn)為度藥物干燥過程中不允許產(chǎn)生粘壁結(jié)團(tuán)以及物料受熱不均勻等以保證整批均一性在連續(xù)干燥如噴霧干燥等則應(yīng)嚴(yán)格控制整個干燥過程的操作指標(biāo)使整批物料質(zhì)量均一

對噴霧干燥其熱空氣系統(tǒng)應(yīng)以能耐熱空氣溫度的高效過濾器將經(jīng)加熱的空氣進(jìn)行過濾不允許過濾以后再加熱以免加熱器表面氧化物脫落進(jìn)入藥品霧化器要求采用經(jīng)凈化過濾的壓縮空氣霧化的氣流式霧化器壓力式霧化器因高壓泵的潔凈程度以及離心霧化器高轉(zhuǎn)速軸的密封不能保證潔凈要求迄今均未能被正常投運(yùn)

結(jié)晶狀原料藥常用雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥器其特點(diǎn)是干燥溫度低干燥速度較快物料均一性佳需特別注意的是排氣引出管與一側(cè)旋轉(zhuǎn)軸之間的間隙也應(yīng)滿足原位清洗及原位滅菌的要求復(fù)壓用的壓縮空氣也要經(jīng)潔凈過濾如揮發(fā)物是有機(jī)溶劑應(yīng)采用低溫冷凝器捕集

沸騰干燥也是固體顆粒的干燥方法用于藥物干燥熱空氣也要求在加熱以后過濾并達(dá)到潔凈要求在沸騰干燥的同時噴入潔凈的藥液或有關(guān)料液可以完成藥物的造粒為壓片作準(zhǔn)備

沸騰干燥所用熱空氣除要求潔凈以外其風(fēng)溫風(fēng)量要求可精確調(diào)節(jié)以保證藥物的干燥及正常沸騰以及投料以前沸騰干燥系統(tǒng)的滅菌沸騰干燥器也要求可原位清洗及原位滅菌

對于其他形式干燥器用于藥物干燥者包括結(jié)晶過濾干燥聯(lián)合機(jī)等應(yīng)注意

1傳動軸的軸封及軸與壁之間的間隙要求能清洗及滅菌

2與藥物接觸的器壁內(nèi)設(shè)件如攪拌器等均不得粘附藥物

3熱空氣在接觸藥物進(jìn)行干燥以后不得重復(fù)利用以免所挾帶少量藥物在經(jīng)空氣加熱器受熱變質(zhì)后影響藥物質(zhì)量

4與藥物直接接觸的熱空氣應(yīng)在加熱以后進(jìn)行潔凈過濾以防加熱器表面有異物脫落所用潔凈過濾器在操作溫度范圍內(nèi)不能脫落過濾介質(zhì)如纖維顆粒等

7其他原料藥裝備

除上述幾種原料藥裝備以外在原料藥生產(chǎn)過程中還有不少其他類設(shè)備這些設(shè)備為符合制藥要求應(yīng)注意以下要求

1設(shè)計(jì)或選用的設(shè)備應(yīng)設(shè)有清洗口設(shè)備表面應(yīng)光潔易清潔設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光滑平整避免死角砂眼并能耐腐蝕

2要求從潔凈的工序開始其所用裝備均具原位清洗及滅菌的功能

3原料藥裝備所連接的管道應(yīng)不積存料液能保證滅菌蒸汽的流通

4有旋轉(zhuǎn)軸引入的設(shè)備軸封頸與旋轉(zhuǎn)軸的間隙要能滿足原位清洗和原位滅菌的要求磨擦副可能脫落的顆粒應(yīng)防止其落入物料

5在滅菌區(qū)須保溫的設(shè)備和管道在保溫層外面要用不銹鋼包復(fù)并要求能防止保溫材料碎屑逸出