我們將兩個(gè)前瞻性的隨機(jī)輔助試驗(yàn)的數(shù)據(jù)聯(lián)合起來(lái)組建了一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)該數(shù)據(jù)庫(kù)中包含1033位根治手術(shù)后每月應(yīng)用五氟尿嘧啶和亞葉酸LV靜脈注射Mayo或改良的Mayo或每?jī)蓚€(gè)月應(yīng)用五氟尿嘧啶和亞葉酸持續(xù)靜脈滴注LV5FU2或簡(jiǎn)化的LV5FU2的II期和III期結(jié)直腸癌患者根據(jù)常見(jiàn)的加拿大國(guó)家癌癥研究所的毒性標(biāo)準(zhǔn)記錄每個(gè)療程的毒性反應(yīng)記錄最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)等級(jí)隨訪時(shí)間的中位數(shù)為6.05年

研究結(jié)果

47%的患者出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少54%的患者出現(xiàn)了惡心/嘔吐43%的患者出現(xiàn)了黏膜炎任何等級(jí)的中性粒細(xì)胞減少都與無(wú)病生存期的延長(zhǎng)有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)比 HR 0.81任何等級(jí)的惡心/嘔吐都與無(wú)病生存期HR 0.79和總生存期HR 0.62的延長(zhǎng)有關(guān)任何等級(jí)的黏膜炎都與無(wú)病生存期HR 0.74和總生存期HR 0.72的延長(zhǎng)有關(guān)沒(méi)有出現(xiàn)設(shè)定的毒性反應(yīng)的患者的預(yù)后最差

結(jié)論

氟尿嘧啶化療的特異性不良反應(yīng)與早期結(jié)直腸癌患者的無(wú)病生存期和總生存期的延長(zhǎng)有關(guān)

討論

目前不良反應(yīng)被認(rèn)為是能夠指導(dǎo)劑量強(qiáng)度的生物標(biāo)志物在結(jié)直腸癌領(lǐng)域里化療的不良反應(yīng)與預(yù)后之間的關(guān)系的研究還很少我們想要研究一下在早期結(jié)直腸癌患者中毒性作用是否與患者的預(yù)后有關(guān)

有研究顯示在乳腺癌中輔助化療期間出現(xiàn)的白細(xì)胞的最低值與無(wú)病生存期和總生存期的延長(zhǎng)程度有關(guān)在123位口服UFT+LV輔助化療的III期結(jié)直腸癌患者中中性粒細(xì)胞減少的患者的無(wú)病生存期明顯長(zhǎng)于未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者P =0.021與這些輔助化療的結(jié)果相似在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用FOLFOX方案治療時(shí)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的患者總生存期較長(zhǎng)但我們的研究顯示白細(xì)胞減少或血小板減少對(duì)生存期沒(méi)有預(yù)測(cè)作用

我們的研究中多變量Cox分析顯示黏膜炎和惡心/嘔吐都是無(wú)病生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子它們之間沒(méi)有聯(lián)系出現(xiàn)任何等級(jí)的黏膜炎的患者中無(wú)病生存期和總生存期都明顯延長(zhǎng)應(yīng)用五氟尿嘧啶進(jìn)行化療口腔和胃腸道黏膜炎的發(fā)生率都很高

在我們的結(jié)果中五氟尿嘧啶的這種典型的毒性作用貌似可以作為足夠劑量強(qiáng)度的替代標(biāo)志物在這一系列的患者中五氟尿嘧啶的曲線下面積與黏膜炎有關(guān)而黏膜炎又可以作為劑量強(qiáng)度的替代標(biāo)志物

五氟尿嘧啶是一種不太容易導(dǎo)致嘔吐的藥物但是我們發(fā)現(xiàn)惡心/嘔吐與無(wú)病生存期和總生存期之間也存在明顯的相關(guān)性據(jù)我們所知這是認(rèn)為惡心/嘔吐與預(yù)后相關(guān)的數(shù)據(jù)的首次報(bào)道對(duì)于為什么惡心/嘔吐會(huì)成為生存期的有效預(yù)測(cè)因子我們想不到最合適的解釋其機(jī)制可能與五氟尿嘧啶通過(guò)消化道時(shí)所導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷（與黏膜炎相同）有關(guān)也可能與個(gè)體對(duì)五氟尿嘧啶的敏感性有關(guān)

然而雖然腹瀉也是五氟尿嘧啶的常見(jiàn)不良反應(yīng)并且與粘膜損傷有關(guān)我們的研究中腹瀉本身與生存期之間沒(méi)有相關(guān)性但是非血液學(xué)毒性反應(yīng)這一綜合標(biāo)志物（包括腹瀉）的作用還是很明顯

該研究的局限性在于這一法國(guó)的研究是一個(gè)聯(lián)合分析是一個(gè)回顧性的比較在血液學(xué)毒性方面我們研究的局限性在于每月一次的治療組中未對(duì)最低點(diǎn)計(jì)數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估我們可以推測(cè)定期進(jìn)行最低點(diǎn)計(jì)數(shù)可以觀察到更多的中性粒細(xì)胞減少這一不良反應(yīng)