NATURE子刊:中科院上海藥物所藍樂夫與華東理工大學(xué)李劍聯(lián)合發(fā)現(xiàn)抗“超級..
經(jīng)過近4年的聯(lián)合攻關(guān)中國科學(xué)院上海藥物研究所與華東理工大學(xué)湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司等單位的研究人員通力合作成功發(fā)現(xiàn)一個抗耐藥金黃色葡萄球菌感染的藥物作用新靶點CrtN蛋白相關(guān)研究論文于1月18日在線發(fā)表于國際期刊《自然化學(xué)生物學(xué)》NatureChemicalBiology
金黃色葡萄球菌金葡菌是一種重要的人類病原菌可引起致死性的感染目前抗生素是治療金葡菌感染的常用藥物它通過直接抑制細菌的生長或者直接殺死細菌來達到臨床治療的效果但在發(fā)揮其療效的同時也催生富集了耐藥性菌株許多金葡菌表現(xiàn)出抗生素的耐藥性其中耐甲氧西林的金葡菌Methicillin-resistantS.aureusMRSA呈多藥耐藥也稱超級細菌Superbug給臨床抗感染治療帶來很大的困難
從發(fā)現(xiàn)至今MRSA的感染迅速擴散全球超過乙肝和艾滋病被列為世界三大最難解決感染性疾患的首位在金葡菌感染的發(fā)生發(fā)展過程中金葡菌的毒力因子起著非常重要的作用其中金黃色色素Staphyloxanthin被譽為金葡菌的盔甲是決定金葡菌致病力的一個重要因子金葡菌利用該色素來抵御外界環(huán)境中氧化應(yīng)激的傷害并藉此逃逸宿主體內(nèi)用以清除致病菌的先天免疫由此解除金葡菌的盔甲有望使我們的免疫系統(tǒng)更有效地清除感染的金葡菌在前期的研究工作中上海藥物所藍樂夫楊財廣課題組及其合作者針對金葡菌金黃色色素的調(diào)節(jié)因子CcpE進行了研究PNAS,2014,111:E4981-90GenomData.2015,5:157-8.進一步闡明了金葡菌金黃色色素的遺傳調(diào)控
上海藥物所的研究人員通過表型篩選華東理工大學(xué)教授李劍課題組的數(shù)百個老藥發(fā)現(xiàn)抗真菌老藥萘替芬在納摩爾濃度的水平上顯著地抑制金葡菌金黃色色素的產(chǎn)生并增加金葡菌對氧化應(yīng)激人體血液的敏感性研究結(jié)果表明萘替芬通過競爭性地抑制金葡菌的金黃色色素生物合成通路關(guān)鍵催化酶CrtN蛋白Diapophytoenedesaturase簡稱CrtN的功能從而阻斷金黃色色素的合成并因此降低了金葡菌Newman菌株對小鼠的致病能力隨后研究人員發(fā)現(xiàn)CrtN基因?qū)σ幌盗薪鹌暇?span id="vlyu4f6" class="myIcon">包括臨床分離的MRSA菌株的致病力均具有重要的促進作用相應(yīng)地CrtN抑制劑萘替芬可有效地抑制重要的臨床分離MRSA菌株如Mu50和USA400MW2等超級細菌對小鼠的感染基于萘替芬的分子結(jié)構(gòu)李劍課題組進一步通過系統(tǒng)的藥物化學(xué)研究成功發(fā)現(xiàn)了新穎結(jié)構(gòu)的具有更強CrtN和色素抑制活性的衍生物
這項研究揭示了金葡菌金黃色色素合成途徑中的CrtN蛋白是一個具有良好成藥性Druggability的抗耐藥金葡菌感染分子靶點為抗生素替代品特別是抗致病力藥物Anti-virulencedrugs的研究及開發(fā)提供了嶄新的切入點同時該研究也表明已上市藥物萘替芬及其類似物有望發(fā)展成為新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染藥物
研究論文的第一作者為上海藥物所的研究人員陳菲菲負責(zé)表型篩選靶點的發(fā)現(xiàn)和驗證博士研究生狄紅霞負責(zé)細菌學(xué)體內(nèi)藥效學(xué)研究和華東理工大學(xué)博士研究生王友鑫負責(zé)萘替芬衍生物的化學(xué)合成和部分藥效學(xué)研究通訊作者為上海藥物所研究員藍樂夫和華東理工大學(xué)教授李劍在該研究工作的完成過程中得到上海藥物所研究員張乃霞楊財廣蔣華良等課題組的研究人員和湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司許勇的重要支持和幫助
該研究成果已成功實施轉(zhuǎn)讓相關(guān)的2項專利CN104055756A和WO20151883096于2015年11月授予湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司以獨占許可的方式在專利申請國和有效期內(nèi)實施上述兩項專利該研究工作得到基金委科技部中科院百人計劃上海市曙光計劃市科委和新藥研究國家重點實驗室等基金的資助
湯森路透（ThomsonReuters）在BioworldToday每日要聞中以Antifungaldrugcouldproveanswertomultidrugresistance為題報道了該研究工作認(rèn)為目前急需開發(fā)出新型的抗金葡菌感染藥物這是一個及時的發(fā)現(xiàn)
