盡管目前臨床應用的糖尿病治療藥物眾多但臨床有更高的要求包括更好的療效平穩的降糖餐后迅速控制血糖避免并發癥發生更便捷的給藥方式減少低血糖等乃至出現并發癥后的控制和治療等

因此在規模巨大的這個市場研發依然非常活躍新靶點新機理和新給藥方式藥物層出不窮備受業界關注根據湯森路透最新研發數據目前有超過200個在研糖尿病用藥其中熱門的是DPP-4抑制劑胰島素類似物GLP-1激動劑等此外目前研究較熱的還包括胰高血糖素受體拮抗劑瘦素類似物胰淀素受體激動劑等

DPP-4抑制劑

優勢在歐美為主流口服藥

市場看點大量在研品種但要看與已上市或即將上市的品種相比是否有亮點

目前約有27個正在研究階段的DPP-4抑制劑類降糖藥DPP-4是一種體內的酶其主要作用是分解體內的蛋白質其中一種被DPP-4分解的蛋白質名為GLP-1GLP-1可以通過刺激胰島素抑制升糖素抑制胃排空和讓胰島細胞重生的方式來降低血糖因此抑制DPP-4可以增加體內的GLP-1從而起到降糖作用

默沙東的捷諾維（西格列汀）是全球第一個推出的DPP-4抑制劑產品與傳統促胰島素分泌劑相比捷諾維等該類藥物降糖療效確切低血糖風險小基本不增加體重和出現胃腸道反應

更平穩的藥性更好的依從性無疑是降糖藥的一個研究方向在DPP-4類藥物逐步在歐美成為主流口服用藥的同時制藥企業也在加緊長效DPP-4類藥物的開發目前居于領先地位的是日本武田制藥其長效DPP-4抑制劑Trelagliptin在日本的臨床研究已經順利完成處于新藥審批階段DPP-4類藥物的龍頭默沙東也不甘人后其長效DPP-4抑制劑Omarigliptin已在全球進行多中心Ⅲ期臨床研究兩個藥物的研究結果都顯示一周一次給藥也能達到普通DPP-4抑制劑每日一次給藥的效果

除了以上兩個藥物還有多個處于Ⅲ期研究的藥物其中就包括恒瑞的瑞格列汀作為原創新藥這也顯示了中國的新藥創制水平與國外逐步接近

國內外還有大量處于研發早期階段的原創DPP-4類藥物尤以中國最為明顯但值得注意的是大部分品種與已上市或即將上市的品種相比毫無亮點這樣的原創藥的未來甚至不如高端仿制藥

GLP-1激動劑

優勢療效和安全性比DPP-4抑制劑更好但只能注射給藥

市場看點石藥的Exendin-4和恒瑞的PEX-168已進入臨床研究階段

GLP-1激動劑類藥物是另一類研究非常活躍的糖尿病用藥其機理與DPP-4抑制劑相似都是通過調節糖尿病患者GLP-1水平起到治療效果但相比較而言其療效和安全性更為卓越部分藥物的作用時間更長

不過由于這類藥物屬于多肽類藥物無法口服給藥注射給藥增加了患者給藥的難度而價格較高則阻礙了藥品的推廣

首個獲批的GLP-1類藥物是禮來阿斯利康和BMS共同銷售的艾塞那肽此后諾和諾德的利拉魯肽GSK的阿必魯肽和賽諾菲的利西拉來也獲批上市

在研品種中諾和諾德的Semaglutide目前處于Ⅲ期臨床研究諾和諾德宣稱其安全性優于利拉魯肽羅氏在糖尿病線比較薄弱但其處于Ⅱ期研究階段的在研藥物RG-7697也頗受期待它屬于雙靶點可同時激動GLP-1和抑胃肽受體GIP

在國內目前有2個進入臨床研究階段的GLP-1類藥物分別是石藥的Exendin-4和恒瑞的PEX-168其中后者通過聚乙二醇化有效增加給藥間隔提高藥品的依從性

胰島素類似物

優勢對多數2型患者依然是最好的治療方案

市場看點長效胰島素非注射胰島素

最新的研究認為對于多數2型糖尿病患者胰島素依然是最好的治療方案業界一直致力于研究更好的胰島素類似物根據湯森路透數據目前有30余個胰島素類似物正處于研究階段

長效胰島素一直是未來的一個重點發展方向目前市場的領導者是甘精胰島素不過禮來的peglispro將成為一個挑戰者已完成的Ⅲ期臨床顯示該藥多個指標優于甘精胰島素其中核心指標糖化血紅蛋白降低水平優于甘精胰島素

超長效胰島素也許是未來的一個發展方向諾和諾德的德谷胰島素已在日本和歐盟獲批該藥是第一個將胰島素注射頻次延長到一周的胰島素注射劑有報道稱該藥在日本上市后迅速占據了日本20%的胰島素市場份額需要指出的是該藥尚未獲得FDA的認可FDA對該藥的長期療效和安全性持謹慎態度諾和諾德需要更多的臨床數據作支撐

不過真正影響胰島素成為首選治療方案的原因是依從性問題盡管新的注射筆越來越方便疼痛感小但大眾依然對每日多次注射給藥感到恐懼開發非注射給藥無疑能消除這些患者的恐懼盡管技術已經能實現但多年來非注射胰島素的失敗案例依然層出不窮

Afrezza是現在看來有希望真正進入市場的非注射胰島素該藥還是采用了吸入式給藥MannKind的Afrezza于2014年7月通過了FDA的審批該藥由賽諾菲進行市場推廣Afrezza能否不重蹈Exubra的覆轍還需要市場檢驗但Exubra的失敗原因絕不是MannKind所說的輝瑞的吸入器設計不夠時尚FDA批準Afrezza的同時對其黑框警示排除了大量呼吸系統疾病及吸煙的糖尿病患者而且是否依然和Exubra一樣需要定期進行肺活量檢測也是一個問題潛在的低血糖問題也將阻礙產品推廣

ORMD-0801同為非注射胰島素與Afrezza相比該品的創新難度更大該藥是以色列Oramed開發的口服胰島素膠囊其Ⅱ期臨床已經在歐盟取得了成功當然能否上市還有待更大規模的Ⅲ期臨床結果

SGLT-2抑制劑

優勢改善胰島素抵抗低血糖水鈉潴留和心血管事件等副作用少

市場看點短期多只新藥上市國內上海白鷺和恒瑞有在研品種

鈉-萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2抑制劑）是最新一個取得臨床成功的糖尿病新靶點目前已有成功獲批的品種

SGLT-2抑制劑可以從尿中排出多余的葡萄糖從而減少糖基化蛋白改善肝臟和外周組織的胰島素敏感性和β細胞功能同時能進一步改善肝臟胰島素抵抗從而促使肝糖輸出恢復正常與傳統抗糖尿病藥物相比該類藥物副作用較少不易引起低血糖并能改善胰島素抵抗水鈉潴留和心血管事件的發生率都極低且適用于腎性糖尿病患者

達格列凈（dapagliflozin）是首個獲批的該類藥物由阿斯利康研制最先于2012年獲得EMA的批準此后J&J的坎格列凈也獲得FDA的批準短短一年間獲批的此類藥物還包括安斯泰來的伊格列凈勃林格殷格翰的empagliflozin和日本大正的魯格列凈

SGLT-2抑制劑也吸引了國內制藥企業湯森路透數據顯示上海白鷺醫藥和恒瑞都有在研品種正處于臨床研究階段

新復方組合

優勢增強療效

看點DPP-4+SGLT-2長效胰島素+GLP-1

復方制劑也是糖尿病研究領域的重要方向二甲雙胍和各種新型口服制劑的復方制劑是非常常見的復方組合此外還有一些更具亮點的新組合方式

DPP-4和SGLT-2兩類藥物是最新的口服降糖類藥物研究認為兩種藥物聯用可能具有協同增效的效果saxagliptin和dapagliflozin的復方制劑以及gemigliptin和rosuvastatin的復方制劑都已進入Ⅲ期研究階段從臨床研究結果看兩類藥物聯用的降糖效果優于各自聯合二甲雙胍當然這類聯合應用的長期安全性和性價比還有待觀察

此外同為注射給藥的長效胰島素+GLP-1類似物也是一種新的組合嘗試賽諾菲的復方甘精胰島素利西拉來（lixisenatide）諾和諾德的復方地特胰島素利拉魯肽也都進入了Ⅲ期臨床階段從臨床療效看聯合給藥的效果優于單用藥物不過這樣的聯合應用筆者認為不應作為常規治療的選擇