作用機理

King和Sullivan發(fā)現(xiàn)在分子水平上鬼臼毒素抑制細胞生長的機理和秋水仙素是相同的通過阻止紡錘體的形成從而阻斷細胞在有絲分裂中期和染色體凝聚時的分裂后來發(fā)現(xiàn)在亞細胞水平上鬼臼毒素是通過抑制微管蛋白防止維管束聚集形成有絲分裂的紡錘體發(fā)揮作用然而Etoposide和Teniposide即使在高濃度下也不影響維管束的聚集這和鬼臼毒素作用機理正好相反Loike等人認為Etoposide和Teniposide分子中的大的葡萄糖苷分子影響了它對維管束的抑制活性它們是通過其他的作用機理來抑制細胞增殖的于是推測兩者無論在細胞有絲分裂的晚期還是早期都能抑制細胞增殖并在人宮頸癌傳代細胞中檢測到和藥物形成復合物而斷裂的單鏈DNA進一步體外實驗研究發(fā)現(xiàn)VP-16只在某一特定位置與DNA相互作用誘導單鏈DNA的斷裂通過上面的實驗證實在藥物誘導DNA解旋斷裂時有一種核酸酶在發(fā)揮作用其他的研究也表明VP-16可以和某種蛋白酶形成共價配合物導致DNA解旋斷裂基于拓撲異構酶有催化DNA解旋的作用推測其與DNA斷裂有關并在發(fā)現(xiàn)一些抗腫瘤藥物可以抑制TOPII的活性因為DNA拓撲異構酶TopII是廣泛存在生物體內(nèi)一種生物酶它能夠調(diào)節(jié)核酸空間結(jié)構動態(tài)變化控制核酸生理功能它的作用涉及核酸代謝的各個方面包括DNA的復制轉(zhuǎn)錄染色體分離染色體結(jié)構的濃縮以及基因的表達拓撲異構酶主要包括兩類TOPI和TOPII兩者具有某些相同和交叉的功能從而起到功能互補但是也具有一些重要的差別TOPI是在DNA雙鏈上產(chǎn)生單鏈斷裂的缺口使另一單鏈從缺口處穿過因而TOPI可以改變DNA超螺旋或螺旋化不足的情況而TOPII在DNA主鏈上產(chǎn)生雙鏈斷裂使另一雙鏈從缺口處穿過在這個過程中ATP需要提供能量TOPII還參與DNA復制轉(zhuǎn)錄重組和染色體的組織等過程是所有真核生物細胞生存不可缺少的關鍵酶而TOPII已成為抗腫瘤藥物的一個重要靶點按其作用方式大致可分為兩種一類是抑制TOPII總的催化活性稱為TOPII催化抑制劑另一類以獨特的方式抑制TOPII的催化功能通過捕獲TOPII介質(zhì)的DNA斷裂復合物使DNA雙鍵斷裂積累而觸發(fā)細胞死亡稱為TOPII毒劑VP-16等鬼臼類衍生物就屬于后者即TOPII毒劑

Sinha通過相關研究提出一種VP-16的鄰苯醌自由基作用機理后來大量的實驗結(jié)果也支持這一觀點認為通過新陳代謝激活的藥物代謝物中的二甲氧基苯酚環(huán)E環(huán)與DNA形成化學配合物使DNA失活來發(fā)揮作用實驗還發(fā)現(xiàn)在細胞色素P-450存在時可形成Etoposide的3',4'-鄰苯二酚衍生物并且在氧或過氧化物存在時可以進一步氧化成3’4’-鄰苯二醌衍生物鄰苯二酚和鄰苯二醌的衍生物都可以通過形成自由基或以醌的形式與小牛胸腺DNA進行強的鍵合這被認為是其活性機理所在因此了解鬼臼及其衍生物的作用機理可以更好的指導選擇合成新的藥物來提高活性降低毒副作用